2022-ISPAD指南：儿童和青少年单基因糖尿病的诊断和治疗.docx

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1、2022-1SPAD指南：儿童和青少年单基因糖尿病的诊断和治疗目录1 .新增和更新内容2 .执行摘要和建议2.1 单基因糖尿病的一般方面2.2 新生儿糖尿病2.3 MODY3 .导言4 .诊断单基因糖尿病的临床相关性（价值）5 .选择分子检测的候选人6 .何时怀疑儿童T1D的诊断可能不正确？7 .何时怀疑对儿童的T2D诊断可能不正确8 .遗传发现的解释9 .单基因糖尿病的特定亚型及其治疗9.1 出生后6至12个月内确诊的新生儿糖尿病9.2 6q24上印迹异常引起的短暂性新生儿糖尿病9.3 由于KATP通道基因突变导致的永久性新生儿糖尿病(KATP-NDM)10 .自身免疫性糖尿病的IPEX综合

2、征和其他单基因病因11 .新生儿糖尿病的其他原因11.1 当不满6个月的儿童被诊断出糖尿病时，应立即进行基因检测12 .常染色体显性遗传家族性轻度高血糖物三尿病(MoDY)13 .葡萄糖激酶基因突变导致的轻度空腹高血糖(GCK-MODY,MODY2)14 .HNF1A-M0DY(M0DY3)和HNF4A-M0DY(MODYl)导致的家族性糖尿病15 .与胰腺外特征相关的糖尿病15.1 尿崩症、糖尿病、视神经萎缩和耳聋(DlDMoAD)综合征(WFS)15.2 肾囊肿和糖尿病(RCAD)综合征(HNFlB-MODY或M0DY5)15.3 线粒体糖尿病15.4 外分泌胰腺单基因疾病继发糖尿病15.

3、5 TRMTlOA和DNAJC3缺陷引起的综合征性糖尿病:氧化应激、B细胞凋亡16 .单基因胰岛素抵抗综合征16.1 胰岛素受体(INSR)基因突变导致的原发性胰岛素信号传导缺陷16.2 单基因脂肪营养不良16.3 纤毛病相关的胰岛素抵抗与糖尿病17 .结论1 .新增和更新内容增加了最近描述的单基因糖尿病亚型，包括与婴儿期糖尿病相关的病因(CN0T1xONECT1xYIPF5、EIF2B1xKCNMA1);以及与较晚期糖尿病相关的遗传原因(TRMTlOA,DNAJC3,KCNK16,DUT)o引起单基因糖尿病的基因列表不断扩大，这进一步强调了全面的下一代测序(NGS)是进行早期分子诊断(可指导

4、治疗)的最佳方法，而不是基于表型的靶向检测，尤其是对于新生儿糖尿病(NDM)。根据美国医学遗传学和基因组学学院和分子病理学协会(ACMG/AMP)的指南，利用越来越多可公开获取的关于特定变异体的信息，允许对基因变异体的致病性进行适当分类，并通过建立国际单基因糖尿病专家小组进行基因治疗和变异体治疗，同时制定基因特异性规则(https:/clinicalgenome.org/affiliation/50016)o现在包括对ATP敏感性钾通道(KATP)相关NDM(KATP-NDM)神经内分泌方面的进一步了解。澄清一小部分NDM可能是自身免疫性1型糖尿病(TlD),自身免疫性病因不同于21三体综合征

5、中出现的T1Do在临床诊断为2型糖尿病(T2D)的青年糖尿病患者中，可发现少量但显著的携带致病性MODY突变；强调了即使在可能存在肥胖时也考虑单基因原因的重要性。在接受磺版类药物(SU)治疗的HNFlA糖尿病患者中，糖尿病相关并发症的发生率可能较低。肝脏(伴或不伴胰腺)移植可改善Wolcott-Rallison综合征患者的结局。2 .执行摘要和建议2.1 单基因糖尿病的一般方面单基因糖尿病并不常见，但约占儿童糖尿病的2.5%6.5%BNGS能够以每个基因更低的成本同时分析多个基因，提供全面的检测。BNGS法是研究疑似单基因糖尿病的推荐方法,除非存在非常具体和高度提示性的临床情况，如葡萄糖激酶(

6、GCK)突变，可导致无症状和稳定的轻度空腹高血糖的独特表型。B基因检测的结果应该以清楚和明确的方式报告和提交给家庭。E建议转诊至单基因糖尿病专科医生或感兴趣的临床遗传学单位，以指导具体的管理考虑事项和/或促进其他相关受影响或有症状前个体的基因检测。2.2 新生儿糖尿病建议对所有在出生后6个月内被诊断为糖尿病的婴儿立即进行分子遗传学检测。B对于6至12个月的婴儿期诊断为DM者,尤其是无胰岛自身抗体或有提示单基因原因的其他特征的婴儿，可考虑进行基因检测。CNDM的分子遗传学诊断提供了关于治疗方案、相关特征和糖尿病病程的基本信息，可能具有显著的临床获益。B由于KCNJ11和ABCC8异常，建议NDM

7、采用SU治疗,尤其是格列本眼（也称为glyburide）oB格列本版显著改善因KCNJ11或ABCC8突变导致的新生儿糖尿病患者的神经和神经心理异常。更早的治疗开始与更大的受益相关。B2.3 MODY在以下情况下，建议诊断为MoDY:缺乏T1D和T2D特征的糖尿病患者的父母一方糖尿病家族史和受影响父母的一级亲属。BGCK-MoDY（儿科人群中持续、偶发高血糖的最常见原因）检测,被推荐用于未进展为的轻度稳定空腹高血糖。B在家族性常染色体显性症状性糖尿病中，HNF1A基因突变(HNFlA-MODY)应被视为第一诊断可能性。B特定特征可提示MODY的亚型，如肾脏发育疾病或肾囊肿(HNF1B-MODY

8、).巨大儿和/或新生儿低血糖(HNF4A-M0DY)、外分泌性胰腺功能障碍或胰腺囊肿(CEL-MODY),或听力损伤和糖尿病的母体遗传(线粒体糖尿病)。C肥胖本身不应排除对年轻人进行基因检测，尤其是在以下情况下:C家族史强烈提示糖尿病的常染色体显性遗传如果一些受影响的家庭成员不肥胖和/或没有代谢综合征的其它特征。某些形式的MODY对SU敏感，如HNF1A-M0DY和HNF4A-M0DYBGCK-MODY引起的轻度空腹高血糖在儿童期不是进行性的。这些人不发生并发症B,且对低剂量胰岛素或口服药剂无反应Q他们不应接受治疗。建议对MODY进行正确的分子诊断，原因如下:C避免误诊为TlD或T2D可提供并

9、发症风险的更准确的预后可以避免污名化和就业机会的限制（特别是在GCK-MODY的情况下）可以实现对包括后代在内的亲属中的风险的预测当适当选择的个体被筛选时可以是成本有效的3 .导言单基因糖尿病由单个基因或染色体位点的一个或多个缺陷引起。该疾病可能在家族内作为显性、隐性或非孟德尔性状遗传，也可能因从头突变而表现为散发病例。单基因糖尿病分为新生儿糖尿病或婴儿期早期糖尿病（表1）,MODY（表2）,与胰腺外特征相关的糖尿病和单基因胰岛素抵抗（IR）综合征（表3）o4 .诊断单基因糖尿病的临床相关性（价值）识别单基因糖尿病的儿童通常可改善其临床诊治。1做出特定的分子诊断有助于预测疾病的预期临床病程，并

10、指导对特定糖尿病人进行最适当的管理，包括药物治疗。表征特异性分子诊断对家族有重要意义，因为其为遗传咨询提供信息。它还经常引发糖尿病或高血糖症的其他家庭成员的扩展遗传检测，这些家庭成员也可能携带因果突变，从而改善糖尿病的分类。2,35 .选择分子检测的候选人与TlD和T2D（无单一明确诊断检测）相比，分子遗传学检测对诊断单基因糖尿病既敏感又特异。必须事先从受影响者和/或法定监护人处获得适当的知情同意，对于疑似单基因病因者，应予以强烈考虑。目前，在世界各地的许多国家都可以进行基因检测（在某些学术机构中可能是免费的研究性检测）：NGS能够以每个基因更低的成本同时分析多个基因，并且已经通过Sanger

11、测序或其他方法大部分取代了单个基因检测。4-8此类NGS检测板提供了一种有效的综合检测手段，可更早的进行基因诊断，进而促进适当的管理以及在其他相关特征在临床上变得明显之前对其进行监测。需要注意的是,NGS检测panel仍很昂贵，因此仍宜采用明智的方法选择糖尿病患者进行全面的分子检测，在特定情况下（如生活在资源贫乏的环境中），Sanger测序有限数量的与治疗最相关的基因可能是最实用的方法。此外，一些NGSpanel纳入缺乏有力证据证明单基因糖尿病因果关系的基因，这可能导致糖尿病患者和其他受影响家庭成员的误诊和混淆；然而,检测实验室之间日益增加的国际合作,已经开始限制这种不准确报告的基因检测结果的

12、例子。Sanger测序法仍然是一种合适的、高效且具有成本效益的方法，用于检测在其他受影响或有风险的家庭成员中对第一个个体进行NGS检测（级联检测）所发现的变体。在NDM,基因检测可能会节约成本,原因是其结果可能导致更便宜的治疗方法；在适当的人群中进行MODY检测也具有成本效益。2,3,9然而，靶向基因测序可能仍然适用于某些糖尿病患者；例如，轻度空腹高血糖症的妊娠女性，在该患者中鉴定GCK突变的快速检测将能了解妊娠的相应管So对于大多数被怀疑为单基因病因的糖尿病患者，NGS提供了一种最佳的临床照护方法，因为它提供通常先于其他临床特征发展的基因诊断，告知预后,并指导临床管理。2,3,96 .什么情

13、况下怀疑儿童T1D的诊断可能不正确?最初被认为T1D的儿童中提示单基因糖尿病的特征如下所示。除诊断年龄小于6个月外，其他均无病理特征，应一并考虑，而非单独考虑：6个月前出现糖尿病（因为T1D在该年龄组极为罕见），或如果诊断为6至12个月，且无自身免疫证据，或糖尿病患者有先天性缺陷等其他特征或不寻常的家族史，则考虑NDM。10,11父母一方及其一级亲属的糖尿病家族史。无胰岛自身抗体，尤其是在诊断时检查时。在延长的部分缓解期（诊断后至少5年）内平细胞功能得以保留，胰岛素需求低，C肽（血或尿中）可检测到。7 .何时怀疑对儿童的T2D诊断可能不正确在年轻人中，T2D通常出现在青春期前后，大多数此类患儿

14、都很肥胖。由于没有针对T2D的诊断检测，并印巴胖在儿童中已变得如此普遍，因此单基因糖尿病的儿童和青少年也可能肥胖，很难与T2D区分开。1最近的一项研究发现，3%推测T2D的肥胖青年实际上携带致病性单基因糖尿病变体。5疑似T2D的年轻人中提示单基因糖尿病的特征如下所示：受影响的家庭成员中缺乏一致的重度肥胖。在受影响的家庭成员中缺乏一致的黑棘皮病和/或代谢综合征的其他标志（高血压、HDL-胆固醇低等）。父母一方及受影响父母的其他一级亲属有糖尿病家族史，特别是如果任何受影响家庭成员缺乏肥胖和其他代谢综合征标志物。脂肪的异常分布,如中心，的巴胖伴四肢消瘦或肌肉发达。8 .遗传发现的解释尽管基因诊断服务

15、具有明显的临床获益，但是：在解释基因发现时需要谨慎。临床医生解读遗传报告的方式将对糖尿病患者及其家人的未来临床管理产生重大影响。应以明确无误的方式显示结果，以确保临床医生、糖尿病患者及其家人都能获得充足且可理解的信息。描述MODY检测分子遗传学实验室报告中应包含信息的具体建议已公布。12这包括用于突变筛选的方法、检测的局限性、将变异体分类为致病性/可能致病性或不确定意义(适当时包括支持证据)，以及关于后代遗传疾病可能性的信息。报告结果的实验室应遵守ACMG/AMP变异体分类指南。13许多基因检测实验室已参与单基因糖尿病变体治疗专家Panel/MonogenicDiabetesVariantCurationExpertPanel(https:/CIiniCaIgenome.orgaffiliation50016/),其提供数百种变体的更明确的治疗方法，这些变体可自由获取并获得美国FDA认可。该资源可用于检查所讨论的变体是否已被认为是致病或可能致病，在这种情况下，应确信这是糖尿病的原因，或者如果是良性或可能良性，则应考虑其他原因。无论检测报告是否遵循ACMG/AMP指南，当检测发现具有不确定意义的变异体(VUS)时，或当要求对无症状个体进行预测性检测时，咨询在单基因糖尿病方面有经验的专家中心通常可以提供关于解释的更多见解和如何进行的建议