内分泌和代谢性疾病总论.docx

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1、内分泌和代谢性疾病总论一、概述机体为了维持与实现其正常的物质与能量代谢、生长与发育、生殖、思维及运动等功能，必须在神经系统一内分泌系统一免疫系统网络的严格调控下，适应着不断变化着的外界环境，并维持机体内环境的相对恒定，且抵御各种内外致病因素的侵袭，保持机体的身心健康。其中，内分泌系统作为神经一内分泌一免疫网络的三大调控系统之一，可以通过分泌经典激素、生长因子、细胞因子和神经递质等重要因子传递机体内细胞间信息、实现其复杂的生物学作用，从而达到维持机体正常的生长、发育等各种功能的目的。（一）内分泌系统的构成内分泌系统是由经典内分泌腺、弥散性神经一内分泌细胞系统和具有合成和分泌激素能力的其他细胞和组

2、织等组成的。1.经典内分泌腺指具有一定形态结构特征、能特异性地分泌一些经典激素、经血循环到达靶器官、组织和细胞，实现其生物学功能的腺体。主要包括：垂体；甲状腺；甲状旁腺；肾上腺；性腺（睾丸或卵巢）；松果体等。2 .弥散性神经一内分泌细胞系统是来源于神经幡的一系列内分泌细胞，弥散在许多器官及内分泌腺体内，能够从细胞外摄取胺的前体，并通过细胞内氨基脱竣酶的作用，使胺前体形成相应的胺（如多巴胺、5一羟色胺等）和多肽激素。该细胞遍布全身各部位，以脑和胃肠道最多，肺、胰、胆管、咽喉、鼻、涎腺、泌尿系统、生殖系统以及皮肤等部位均有很多的神经一内分泌细胞存在。如胃肠道的嗜银细胞、甲状腺C细胞、胰岛细胞、垂体

3、的促肾上腺皮质激素（ACTH）细胞、肾上腺嗜辂细胞、颈动脉体工型细胞、肺的嗜银细胞和泌尿生殖系统的一些透明细胞等。3 .其他具有合成和分泌激素能力的细胞和组织机体绝大多数组织均含有合成和分泌激素的细胞，如脂肪细胞、胰岛细胞、下丘脑的某些神经元、心房肌细胞、血管内皮细胞、肝的KUPffer细胞、皮肤和血管的成纤维细胞、T淋巴细胞及单核一吞噬细胞等。（二）内分泌系统的调控机制主要包括以下几个方面：1 .经典激素的反馈性调节下丘脑与垂体在结构与功能上的联系非常密切，可视作下丘脑一垂体功能单位，包括下丘脑一腺垂体系统和下丘脑寸申经垂体系统两部分。下丘脑的一些神经元兼有神经元和内分泌细胞的功能，其分泌的

4、信息物质可直接进入血液因此可将来自中枢神经系统其他部位的神经活动电信号转变为激素分泌的化学信号，以下丘脑为枢纽协调神经调节与体液调节的关系。因此，下丘脑一垂体功能单位是内分泌系统的调控中枢。松果体分泌的激素也参与机体的高级整合活动。经典的内分泌系统存在于下丘脑一垂体至靶腺之间,是严密的自上而下、自下而上的反馈调节机制，如CRH-ACTH-F的肾上腺皮质轴，TRH-TSH-T3.T4的甲状腺轴,GnRH-FSH.LH-E2、P或T的性腺轴等。在绝大多数情况下,下丘脑神经释放或抑制激素直接调控垂体前叶促激素的释放和抑制，而垂体前叶促激素一般均是呈正向调控靶腺激素的合成和分泌，而外周靶腺激素的水平又

5、可反馈、影响下丘脑和（或）垂体前叶促激素的分泌，而其绝大多数是负反馈，正反馈较少，如月经中期的雌二醇（E2）和孕激素（P）对卵泡刺激素（FSH）,黄体生成素（LH）的正反馈调节。2 .内分泌系统一神经系统一免疫系统的网络性调节现在认为，机体的一切生命活动均依赖于神经一内分泌一免疫系统的网络性调控作用。神经系统通过神经递质向下丘脑下达指令信号，下丘脑接受指令后通过一些神经激素多肽、神经递质调控垂体前叶激素的合成和分泌，并最终影响靶腺的功能状态，而免疫系统不仅其免疫应答、调节、监视等功能均受神经一内分泌系统的影响，而且许多免疫细胞又同时具有内分泌功能，可合成和分泌具有多功能的细胞因子等。而许多激素

6、本身也具有某些免疫活性和功能，如糖皮质激素可作用于免疫反应的多个环节，具有显著的免疫抑制作用。另外，许多激素的分泌还有明显的昼夜节律特点，如垂体ACTH、肾上腺皮质激素(F)的早高晚低的昼夜节律。激素分泌的昼夜节律既与长期进化过程中形成的“生物钟”有关，也与下丘脑以上的神经系统的调节相关。在某些病理情况下，激素分泌的正常昼夜节律改变，往往比激素分泌绝对水平的改变更灵敏，更具有诊断价值。3 .局部组织的旁分泌/自分泌调节除了经典激素通过血循环影响靶细胞功能外，局部激素旁分泌和自分泌的作用是一些重要组织和器官中生物学功能的重要调节方式，如胰腺A、B、D细胞之间各自分泌不同的激素，通过自分泌和旁分泌

7、作用，随时协调三类细咆对血糖水平的精细而快速调节。(三)激素的分类、合成、分泌转运和降解1,激素的分类现代分子内分泌学的进展，对激素的定义有了新的更广义的理解，原先经典激素的定义：体内特异的内分泌腺体和细胞，合成和分泌的、经血循环到达其靶器官或组织，发挥其生物学效应的微量活性物质。目前已扩展成广义的激素定义，即：任何细胞所合成和分泌的、非营养性的，经自分泌、旁分泌或经典内分泌作用途径，在组织和细胞间起传递信息的微量生物活性物质。实际上，已包括经典激素、神经多肽、细胞因子和生长因子和神经递质等。目前已知有两百多种。其分类原先依据其化学结构，现在为了更有利于其分子作用机制的理解和进一步研究，可分为

8、水溶性或亲水性激素和脂溶性或亲脂性激素两大类:(1)亲水性激素：均由氨基酸残基作为分子组成的基本单位，包括多肽和蛋白类激素，它们主要通过与其靶细胞膜上特异性受体结合而发挥其生物学效应。(2)亲脂性激素：包括类固醇激素和氨基酸衍生激素，如肾上腺、性腺、甲状腺激素和活性维生素D等。因其分子较小，又是亲脂性，故可直接通过双脂层细胞膜和核膜，直接进入细胞和核内，与其细胞浆或核受体直接结合，影响并调控其靶基因转录。2.激素的合成、分泌转运和降解亲水性激素由其基因所编码、转录和剪接为成熟mRNA后,运至核糖体粗面内质网，表达翻译出肽链，一般先形成分子较大的前体物(前激素元),后经一系列的酶促分子修饰，加工

9、形成具有生物活性的激素,然后，以分泌颗粒形式储存于囊泡中，一旦需要，经囊泡移向质膜，与质膜融合经胞吐作用释出。这类激素，一般不具有血浆内转运或载体蛋白，故其半衰期较短，一般为37分钟，多数在肝、肾、外周组织和分泌细胞本身内，经水解酶作用而降解为无活性的代谢产物。亲脂性激素如类固醇激素，在其特异性组织细胞内，由其共同的前体物质一一环戊烷多氢菲，经一系列酶如链型酶、羟化酶、脱氢酶、异构酶的酶促作用，形成各种激素，而甲状腺激素由酪氨酸经碘化、偶联而成，活性维生素D是由胆钙化醇经肝和肾内，先后羟化为25(OH)D3及1,25(OH)2D3的活性形式。类固醇激素分泌人血后，血浆中一般都存在与其特异性结合

10、的载体转运蛋白，如甲状腺结合球蛋白、性激素结合球蛋白、皮质醇结合球蛋白等，故其半衰期一般较长，多数为数小时，少数可达数周以上。多数激素一般都在肝、肾和外周组织中降解为无活性代谢产物而排出，因此肝、肾功能障碍将会影响这些激素的生物活性和持续作用时间。(四)激素作用的分子机制目前认为：所有的激素，无论是经典激素，还是生长因子、细胞因子和神经递质，都是经过与其特异性(细胞膜上、细胞质内或核内)的受体结合，才能产生一定的生物效应。1 .亲水性激素的分子作用机制亲水性激素因其非脂溶性，而其分子又较大故不能穿透脂质膜进入胞内，其作用只能通过与其特异性膜受体结合，通过信号转导系统，将其生物信息传至其靶基因，

11、实现其生物学效应。膜受体：一般由胞外域、穿膜域和胞内域三部分所组成。受体胞外域的主要功能是与其特异性配体结合，穿膜域与其受体的固定、聚集及信号转导有关，而胞内域则主要参与信号转导。按穿膜域的结构及其信号转导的特点又分为三类：单穿膜、四穿膜和七穿膜片段受体。2 .亲脂性激素的分子作用机制亲脂性激素的基因组作用是通过与其核受体结合启动的，核受体本质上是一类反式作用的基因转录因子，当其与特定的DNA序列(激素反应元件)结合后才能调节靶基因的转录。类固醇激素的反应元件呈回文结构，由2个长6bp、间隔3bp的反向重复序列所组成。配体依赖性核受体多以同或异二聚体的形式与其激素反应元件相结合。而少数孤儿受体

12、，如NGFI-B等则以单体形式与其反应元件的半位相结合。(1)核受体的分类：本质上，核受体是一类配体依赖性核转录因子。依据其结构功能及同源性，可分为三类：工型核受体，又称类固醇受体，包括糖皮质激素受体(GR)、盐皮质激素受体(MR),孕激素受体(PR)、雄激素受体(AR)和雌激素受体(ER)；II型核受体，包括甲状腺激素受体(TR),维生素D3受体(VDR)和维甲酸受体(RAR)；孤儿受体，指目前尚未发现其配体的核受体。(2)核受体的结构：典型的核受体按其功能可分为5个功能区。氨基端为A/B区，又称转录激活区，它可与转录起始复合物、辅激活因子等相互作用，发挥调节转录活性的作用；C区位于A/B区

13、的竣基侧最保守，主要功能是与DNA结合，故又称DNA结合区(DBD),含有锌指结构、P、D、T和A盒等特征性、功能性结构；E区的主要功能是结合配体，故又称配体结合区(LBR)oD区位于C区与E区之间，又称绞链区，它能使核受体发生弯曲、旋转等立体构象改变，从而促使二聚体的形成并与DNA上反应元件相结合而发挥生物学效应。竣基端的F区功能不明。(3)核受体的活化：新表达合成的核受体一般不具有与其配体高亲和力结合的活性，必须经过一系列分子伴侣(MC)介导的作用，立体构象改变后才具有活性，此过程称为受体的活化。3 .非基因组机制可分为特异性和非特异性。前者是指与其特异性受体结合介导的，而后者是与其细胞膜

14、直接的非特异性作用，其机制至今未明，可能是其作用通过直接影响膜脂的流动性而实现的，此类作用一般需较高的激素浓度。类固醇、甲状腺激素和活性维生素D,均可通过特异性非基因组作用而发挥某些效应，如盐皮质激素可促进动脉平滑肌细胞和内皮细胞的Na+H+交换作用；雌激素促进子宫肌细胞Ca2+内流的作用等。二、内分泌及代谢性疾病的诊断要点内分泌及代谢性疾病的诊断，一般包括功能诊断、病因诊断、定位诊断和病理诊断。(一)功能诊断1 .症状与体征典型症状和体征对大多数内分泌及代谢性疾病的功能诊断具有重要的参考价值。2 .实验室检查内分泌及代谢性疾病的实验室检查十分重要，是诊断的必要依据，尤其对临床表现、体征不典型

15、的轻症或早期患者往往是决定性的。其包括两个方面：相关生化指标激素测定和各种动态试验。(I)生化指标：包括糖、脂质、蛋白质、电解质和酸碱平衡，钾、钠、钙、磷、碳酸氢根等。(2)激素测定：血、尿、唾液等的各种激素及其代谢产物的测定，但应注意某些激素具有特殊的分泌规律，如垂体促性腺激素(FSH和LH)和性激素(E2、P)呈周期性脉冲式分泌；促肾上腺皮质激素(ACTH)及其靶激素(F)呈早高晚低的昼夜节律等。1)生长激素(GH)的检测：包括血GH、尿GH、IGF-I(胰岛素样生长因子1)/IGFBP-3(胰岛素样生长因子结合蛋白3)。GH增高，最常见于垂体GH瘤致巨人症或肢端肥大症，应激情况下GH可轻

16、度增高；GH减低，主要见于垂体性侏儒症、垂体功能减退症、遗传性GH缺乏症、继发性GH缺乏症等。2)促肾上腺皮质激素(ACTH)测定：ACTH是腺垂体分泌的含有39个氨基酸的多肽激素，其生理作用是刺激肾上腺皮质增生、合成与分泌肾上腺皮质激素，对醛固酮(ALD)和性激素的分泌也有促进作用。ACTH分泌受促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)的调节，也受血清皮质醇的反馈调节。ACTH的分泌具有昼夜节律，上午68时为高峰，午夜2224时为低谷。ACTH的测定有助于:鉴别诊断皮质醇增多症；鉴别诊断肾上腺皮质功能减退；疑有异位ACTH分泌诊断。ACTH增高，常见于原发性肾上腺皮质功能减退症、先天性肾上腺增生(CAH),异源ACTH综合征、异源CRH肿瘤等；ACTH减低，常见于腺垂体功能减退症、原发性肾上腺皮质功能亢进症、医源性皮质醇增多症3)促甲状腺激素(TSH)测定：TSH由腺垂体分泌，主要生理作用