2022慢性髓性白血病的个体化治疗策略(全文).docx
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1、2022慢性髓性白血病的个体化治疗策略(全文)慢性髓性白血病(CML)是一种(9;22)(q34;qll.2)染色体异常造成的克隆性骨髓增殖性疾病。酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的出现显著改善了CML慢性期(CP)的预后,CML-CP患者的年死亡率从2000年的10%20%下降到1%2%CML的患病率逐步上升,并预计在未来几年继续增加,因此CML患者群体将越来越大。目前已有5种TKI(伊马替尼、尼洛替尼、达沙替尼、博苏替尼和普纳替尼)被FDA批准作为CML-CP患者的治疗用药,此外还有在韩国获批上市的拉多替尼和中国自主知识产权的氟马替尼。使用TKI的患者可以获得与正常人相似的预期寿命,但长期使用T
2、KI伴随较多持续的药物不良事件,影响患者的生活质量,进而影响患者的依从性、治疗疗效。相比一代TKI,二、三代TKI还会产生一些较为严重甚至有致死可能性的不良事件,如达沙替尼相关的胸腔积液、肺动脉高压,尼洛替尼引起的心血管事件,博苏替尼引起的腹泻和肝功能障碍,普纳替尼引起的高血压、外周动脉闭塞和胰腺功能障碍等。除此之外,长期TKI治疗还会增加患者与社会的经济负担。目前,愈来愈多的临床研究数据表明,部分获得持续深层分子学反应(DMR)的患者能够实现相对持久的安全停药,即无治疗缓解(TFR)。虽然停药可解决上述长期服用TKl相关的各种问题,但大约30%的患者停药后出现肌肉骨骼疼痛或关节周围僵硬。此外
3、,一些患者会因停用TKI而感到严重焦虑,约50%的患者担心失去治疗反应,并且分子学复发的患者在重新开始TKI治疗时经受更为严重的焦虑。更为重要的是,TKI不能治愈CMLo自伊马替尼开始应用于CML的治疗至今已有20年,只有5%10%的患者可以成功停药,仍有80%的患者需要持续治疗以获得长期生存,尽管其中有20%的患者满足停药条件。考虑到长期服用TKI存在的不良反应、费用等各种问题,以及大多数患者不能成功停药的事实,剂量优化即对患者个体化地减低剂量治疗是否可作为一个折中的策略?剂量优化是否可以在维持疗效的前提下缓解全量用药带来的相关问题,如减少不良反应、提高治疗依从性和减少治疗中断等,此外,剂量
4、优化对TFR有何影响?本文将就相关问题整理综述。一、剂量优化的理论基础Fassoni等基于IRIS研究和CML-IV研究中部分患者的真实数据开发了一个数学模型,将TKI发挥作用的时间过程描述为一个动态过程。CML初始治疗阶段主要由TKI对增殖性白血病干细胞(LSC)发挥细胞毒性作用期间增殖性LSC可被迅速清除,BCR-ABL水平迅速降低,而长期的治疗反应则取决于静息LSC的罕见激活。TKI剂量降低至少50%不会导致长期治疗效果的下降,反而能够维持BCR-ABL水平的继续降低。TKl发挥作用需要TKl血药浓度确保在一定范围内,预测剂量降低下限为原始剂量的25%o该模型认为,对于维持稳定良好分子学
5、反应的CML患者,可考虑将剂量减半作为长期治疗选择,特别是有不良反应和经济压力的患者。二、剂量优化的临床证据1 .一线TKI治疗的剂量优化:OptimDasatinib试验是首项一线达沙替尼浓度监测的前瞻性剂量优化研究,旨在探索根据达沙替尼的血浆谷浓度(Cmin)监测(TDM)进行剂量调整的策略。研究纳入287例初始剂量为IoOmg/d的患者,根据其服用达沙替尼7-10d时的Cmin进行分组:浓度较高(Cmin3nmol/L)的患者(80例)被随机分配在剂量减少组(TDM组,可根据连续监测的Cmin将剂量以每次20mg的幅度最低减少至40mg/d)(38例)和标准组(对照组,100mg/d)(
6、42例),浓度较低(Cmin3nmol/L)的患者(207例)被分配到观察组(Ioomg/d)o研究结果显示:在TDM的初始12个月期间,观察组中位和平均剂量分别为94和100mg/d,对照组为88和100mg/d,TDM组为60和55mgdo与对照组相比,TDM组胸腔积液的累积发生率显著降低(L2和3年分别为4%对15%,%对35%,12%对39%/=0.0094)。令人欣慰的是,三组患者在治疗12个月和3年时的主要分子学反应(MMR)率差异均无统计学意义。作者认为,虽然不建议所有的患者均以低于IOOmg/d的剂量开始治疗,但建议通过药物浓度监测进行剂量优化,可有效减少胸腔积液的发生,并且该
7、研究发现有40%的50岁以上患者血药浓度过高,因此对于这部分患者更应进行TDM,如无条件进行,达沙替尼起始剂量为50-60mg被认为是可以接受的。一项非随机性研究评估了低剂量达沙替尼(50mg/d)对初诊CML-CP患者的疗效和安全性。纳入83例接受达沙替尼50mg/d一线治疗的CML-CP患者。6个月和12个月的完全细胞遗传学反应(CCyR)率分别为77%和94%。治疗12个月时的累积MMR率、分子学反应4(MR4)率和分子学反应4.5(MR4.5)率分别为81%、55%和49%o21例(25%)患者中断治疗,中断治疗中位时间为13(4-64)do5例(6%)出现胸腔积液,其中4例(80%)
8、需要减少剂量。这些结果显示50mg/d达沙替尼治疗初诊CML-CP安全且有效。值得注意的是,该研究中达沙替尼50mg/d治疗12个月的CCyR率和MMR率分别为94%和81%,似乎优于Dasision研究中达沙替尼oomg/d治疗12个月的CCyR率和MMR率(83%、46%)o和100mg/d相比,达沙替尼50mg/d相关的胸腔积液和3/4级血液学不良反应显著降低(6%对28%,0对64%)。由于达沙替尼50mg/d具有良好的疗效和耐受性,2020年版ELN推荐其作为CML-CP患者一线治疗的选择之一。余丹等在一项随机对照研究中对比分析了达沙替尼100mg/d和70mg/d治疗CML-CP患
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