第04章毒性作用机制.ppt

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1、第一节第一节 毒性作用基本概念毒性作用基本概念 第二节第二节 毒性损伤的指标毒性损伤的指标第三节第三节 毒性作用机制毒性作用机制 第四节第四节 影响毒物毒性作用的因素影响毒物毒性作用的因素 一、在一定条件下，以在一定条件下，以较小剂量较小剂量进入机体就能进入机体就能干扰干扰正常的正常的生化过程或生理功能，引起暂时或永久的病理改变，甚至生化过程或生理功能，引起暂时或永久的病理改变，甚至危及生命的化学物质称为危及生命的化学物质称为毒物（毒物（toxicantstoxicants）。）。终毒物（终毒物（ultimate toxicantultimate toxicant）是指与机体内源靶分是指与机体

2、内源靶分子子(如受体、酶、如受体、酶、DNADNA、微丝蛋白、脂质、微丝蛋白、脂质)反应或严重地改变生反应或严重地改变生物学环境、启动结构和功能而表现出毒性的物质。主要为一物学环境、启动结构和功能而表现出毒性的物质。主要为一些化学物质经过生物转化后代谢为有害的产物。些化学物质经过生物转化后代谢为有害的产物。（1）毒物按化学性质化学性质可分为：挥发性毒物挥发性毒物：如有机磷、氰化物等；非挥发性毒物非挥发性毒物：如吗啡、生物碱等；阴离子毒物阴离子毒物：如硫酸、氢氧化钠等；金属毒物金属毒物：如砷、汞、铅等。（2）按毒物在生物体中的作用机理在生物体中的作用机理分：腐蚀毒腐蚀毒：如硫酸、盐酸、KOH等；

3、实质毒实质毒：如砷、铅、汞、P等；酶系毒酶系毒：如有机磷氧化物、PO2等；血液毒血液毒：如CO、亚硝酸盐（3）按毒物用途和分布范围用途和分布范围分为：环境污染物环境污染物：如废水、废气、废渣等；工业化学品工业化学品：如生产原料、辅料、中间体等；日常化学品日常化学品：如化妆品、洗涤用品等；农用化学品农用化学品：如化肥、杀虫剂等；医用化学品医用化学品：如药物、消杀剂等；食品添加剂食品添加剂：如食用色素、香精、防腐剂等；生物毒素生物毒素：如动物毒素、植物毒素等；军事毒物军事毒物：如芥子气等战争毒素。1.毒性的定义 是指化学物质与机体接触或者进入机体内的 易感部位后，对机体造成损害的能力，称为该物 质

4、的毒性(toxicity)。引起机体某种损害反应的剂量是衡量物质毒性 大小的重要指标。2.毒性的影响因素 剂量；接触途径（经静脉、经口、经皮等）；接触期限、接触速率和接触频率；急性毒性试验急性毒性试验 24小时内一次或多次染毒 亚急性毒性试验亚急性毒性试验 在1个月或短于1个月的重复染毒 亚慢性毒性试验亚慢性毒性试验 在1个月至3个月的重复染毒 慢性毒性试验慢性毒性试验 在3个月以上的重复染毒 毒性作用（toxic effect）又称为毒效应、不良效应、损伤作用或损害作用，是化学物质对机体所致的不良或有害的生物学改变。三、毒性作用的分类 速发或迟发性作用 局部或全身作用 可逆或不可逆作用 过敏

5、性反应 特异体质反应毒性作用的分类：1.速发或迟发性作用：速发性毒性作用(immediate toxic effect)：一次接触后的短时间内所引起的即刻毒性作用。迟发性毒性作用(delayed toxic effect)：一次或多次接触，经一定时间间隔才出现的毒性作用。2.局部或全身作用：局部毒性作用(local effect)：在机体接触部位直接造成的损害作用。全身毒性作用(systemic effect)：被机体吸收并分布至靶器官或全身后所产生的损害作用。3.可逆或不可逆作用：可逆作用(reversible effect)：是指停止接触外源化学物后可逐渐消失的毒性作用。不可逆作用(irr

6、eversible effect)：是指在停止接触外源化学物后其毒性作用继续存在，甚至对机体造成的损害作用可进一步发展。4.过敏性反应(hypersensitivity)：也称变态反应(a11ergic reaction)，是机体对外源化学物产生的一种病理性免疫反应。5.特异体质反应：(idiosyncratic reaction)通常是指机体对外源化学物的一种遗传性异常反应。损害作用的特点损害作用的特点：1.影响正常形态学、生理学、生长发育过程，缩短寿命。2.功能容量降低。3.外加应激代偿能力降低。4.某些不利环境影响因素的易感性增高。非损害作用的特点：非损害作用的特点：1.不改变机能形态、

7、生长发育和寿命；2.不降低功能容量；3.不损伤额外应激状态代偿能力。4.在机体代偿能力范围之内，维持机体稳态的能力，不增高外界不利因素影响的易感性。毒效应谱(spectrum of toxic effects)：是指化学物质对机体引起的毒性作用的性质和强度的 变化。取决于外源化学物的性质和剂量，可引起多种变化。包括：机体对外源化学物的负荷增加；意义不明的生理和生化改变；亚临床改变；临床中毒；甚至死亡。适应(adaptation)：是机体对一种通常能引起有害作用的化学物显示不易感性或易感性降低。抗性(resistance)：用于一个群体对于应激原化学物反应的遗传机构改变，以至与未暴露的群体相比有

8、更多的个体对该化学物不易感性。耐受(tolerance)：对个体是指获得对某种化学物毒作用的抗性，通常是早先暴露的结果。产生耐受性的主要机制：1）毒物到达产生毒性作用部位的数量减少；2）解毒系统诱导性活性增强；3）化学性或功能性拮抗剂摄入增加。1.选择毒性（selective toxicity）：指一种化学物质只对某种生物产生损害作用，而对其他种类生物无害；或只对机体内某一组织器官发挥毒性，而对其他组织器官不具毒作用。2.2.靶器官靶器官 (target organ)(target organ)：外源化学物可以直接发挥毒作用的器官就称为该物质的靶器官。许多化学物质有特定的靶器官，另有一些则作用

9、于同一个或同几个靶器官。在同一靶器官产生相同毒效应的化学物质，其作用机制可能不同。某个特定的器官成为毒物的靶器官可能有多种原因。某个特定器官成为毒物靶器官的原因：某个特定器官成为毒物靶器官的原因：该器官的血液供应；存在特殊的酶或生化途径；器官的功能和在体内的解剖位置；对特异性损伤的易感性；对损伤的修复能力；具有特殊的摄入系统；代谢毒物的能力和活化解毒系统平衡；毒物与特殊的生物大分子结合等。生物学标志(biomarker，biological marker)：指针对通过生物学屏障进入组织或体液的化学物质即其代谢产物、以及它们所引起的生物学效应而采用的检测指标。可分为：接触生物学标志；效应生物学标

10、志；易感性生物学标志。图图4.14.1 从暴露到健康效应的模式图和与生物学标志的关系从暴露到健康效应的模式图和与生物学标志的关系接触标志接触标志效应标志效应标志暴露暴露吸收剂量吸收剂量靶剂量靶剂量生物学效应生物学效应健康效应健康效应易感性标志易感性标志1.接触生物学标志(biomarker of exposure)：是对各种组织、体液或排泄物中存在的化学物质及其代谢产物，或它们与内源性物质作用的反应产物的测定值，可提供有关化学物质暴露的信息。包括：体内剂量标志即内剂量或靶剂量；生物效应剂量标志。2.效应生物学标志(biomarker of effect)：指机体中可测出的生化、生理、行为等方面

11、的异常或病理组织学方面的改变，可反映与不同靶剂量的外源化学物或其代谢物有关联的对健康有害效应的信息。包括：反映早期生物效应；结构和或功能改变；疾病。3.3.易感性生物学标志易感性生物学标志(biomarker of susceptibility)(biomarker of susceptibility)：是关于个体对外源化学物的生物易感性的指标，即反映机体先天具有或后天获得的对接触外源性物质产生反应能力的指标。可用以筛检易感人群，保护高危人群。生物学标志的意义：生物学标志的意义：1）可成为评价外源化学物对人体健康状况影响的有 力工具；2）接触标志用于人群可定量确定个体的暴露水平；3）效应标志可

12、用于确定剂量反应关系和有助于在 高剂量暴露下获得的动物实验资料外推人群低剂 量暴露的危险度；4）易感性标志可鉴定易感个体和易感人群。一、剂量反应关系二、毒效指标三、安全限值四、安全性评价(dose)(dose)是决定外源化学物对机体损害作用的重要因素。接触剂量(exposure dose)；吸收剂量(absorbed dose)；到达剂量(delivered dose)。2.2.效应（效应（effect)effect)是量反应，指接触一定剂量外来化学物后所引起的一个生物、器官或组织的生物学改变。特点：仅涉及个体，即一个动物或一个人；可用一定计量单位来表示其强度。3.3.反应（反应（respon

13、seresponse）是质反应，指接触某一化学物的群体(population)中出现某种效应的个体在群体中所占比率。graded response)通常与表示化学物质在个体中引起的毒效应强度的变化。属于计量资料，有强度和性质的差别，可以某种测量数值表示。这类效应称为量反应。quantal response 用于表示化学物质在群体中引起的某种毒效应的发生比例。属于计数资料，没有强度的差别，不能以具体的数值表示，而只能以“阴性或阳性”、“有或无”来表示，如死亡或存活、患病或未患病等，称为质反应。4.4.剂量反应关系剂量反应关系 剂量效应关系dose-effect relationship 表示化学

14、物质的剂量与个体中发生的量反应强度之间的关系。剂量反应关系dose-response relationship 表示化学物质的剂量与某一群体中质反应发生率之间的关系。5.5.剂量反应曲线剂量反应曲线 对称S形曲线 S形曲线 非对称S形曲线 直线 抛物线 在饲料中敌杀磷染毒七天的剂量在饲料中敌杀磷染毒七天的剂量-效应关系效应关系 半数致死量LD50 半数中毒剂量TD50 半数效应剂量ED50（一）致死剂量 （二）最大无作用剂量（三）最小有作用剂量（四）毒作用带毒性的毒性的描述方法描述方法比较相同剂量外源化学物引起的毒作用强度比较相同剂量外源化学物引起的毒作用强度 比较引起相同的毒作用的外源化学物

15、剂量比较引起相同的毒作用的外源化学物剂量 毒性参数毒性参数毒性上限参数毒性上限参数（在急性毒性试验中以死亡为（在急性毒性试验中以死亡为终点的各项毒性参数）终点的各项毒性参数）毒性下限参数毒性下限参数（有害作用阈剂量及最大未观（有害作用阈剂量及最大未观察到有害作用剂量）察到有害作用剂量）1.致死剂量 指在急性毒性试验中外源化学物引起受试实验动物死亡的剂量或浓度，通常按照引起动物不同死亡率所需的剂量来表示。绝对致死量或浓度(LD100或LC100)半数致死剂量或浓度(LD50或LC50)最小致死剂量或浓度(MLD,LD01或MLC,LC01)最大耐受剂量或浓度(MTD,LD0或MTC,LC0)2.

16、最大无作用剂量（maximal no-effect dose,MNL）指化学物质在一定时间内，按一定方式与机体接触，用现代的检测方法和最灵敏的观察指标不能发现任何损害作用的最高剂量,也称未观察到损害作用的剂量（NOAEL，no observed adverse effect level)是评价外源化学物毒性作用与制订安全限值的重要依据 3.最小有作用剂量（minimal effect level,MEL）指化学物质引起受试对象中的少数个体出现某种最轻微的异常改变所需要的最低剂量，又称为阈剂量（threshold dose）称观察到损害作用的剂量（LOAEL，lowest observed adverse effect level)急性阈剂量（acute threshold dose,Limac）为与化学物质一次接触所得。慢性阈剂量（chronic threshold dose,Limch）则为长期反复多次接触所得。4.毒作用带（toxic effect zone）是表示化学物质毒性和毒作用特点的重要参数之一。分为：急性毒作用带 慢性毒作用带 急性毒作用带（acute toxic eff