抗菌药物合理应用进展.ppt

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1、2023-11-131抗菌药物合理应用进展抗菌药物合理应用进展2023-11-132 提提 纲：纲：1 新型抗菌药物的研制与进展新型抗菌药物的研制与进展2 抗菌药物使用方法的研究进展抗菌药物使用方法的研究进展 3 抗菌药物临床合理应用原则及使用注意事项抗菌药物临床合理应用原则及使用注意事项2023-11-133一 新型抗菌药物的研制与进展新型抗菌药物的研制与进展（一）-内酰胺类抗菌药物的进展1-内酰胺类抗菌药物/-内酰胺酶抑制剂的应用 目前-内酰胺酶抑制剂主要与一些不耐酶的半合成青霉素（如阿莫西林、氨苄西林、替卡西林、哌拉西林、美洛西林等）和对-内酰胺酶不稳定的头孢哌酮组合成复方制剂。这样-内

2、酰胺酶抑制剂就可以保护与其结合的-内酰胺类抗菌药物不被-内酰胺酶水解破坏而继续发挥抗菌作用。现在常用的-内酰胺酶抑制剂有克拉维酸、舒巴坦和他唑巴坦三种，其中他唑巴坦抑酶的强度和广度比克拉维酸和舒巴坦稍好。目前临床上已经投入使用的主要-内酰胺类抗菌药物/-内酰胺酶抑制剂复合制 有阿莫西林-克拉维酸（安美汀）、氨苄西林-舒巴坦（舒敌、优立新）、替卡西林-克拉维酸（特美汀）、美洛西林-舒巴坦、派拉西林-他唑巴坦（他唑西林）、头孢哌酮-舒巴坦（舒普深）。2023-11-1342 2 头孢菌素类抗菌药物的临床应用进展头孢菌素类抗菌药物的临床应用进展 头孢菌素类抗菌药物的临床应用进展有以下四点：第四代头孢

3、菌素（如头孢吡肟）的出现；发现了兼有免疫调节作用的头孢菌素-头孢地秦；出现了一批第三代口服头孢菌素（如头孢地尼、头孢布烯、头孢泊肟酯、头孢他美酯、头孢托仑酯、头孢卡品酯等）；性能优于已有品种的第一、二代口服头孢菌素陆续上市（头孢丙烯、头孢替安酯等）。2023-11-1353 3 碳青霉烯类抗菌药物的临床应用碳青霉烯类抗菌药物的临床应用 碳青霉烯类抗菌药物是抗菌谱最广的一类-内酰胺类抗菌药物，其抗菌活性强，对革兰氏阳性菌的作用点为PBP1和2，对革兰氏阴性菌的作用点为PBP2和3，对绿脓杆菌外膜的透过性强，MIC与MBC非常接近，对革兰氏阴性菌有一定的抗生素后效应（PAE），对多数-内酰胺酶稳定

4、。目前在临床上应用的主要品种有亚胺培南（伊米培南）、帕尼培南、美洛培南。它们对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、需氧菌和厌氧菌都有强大的抗菌活性，对-内酰胺酶稳定，并有抑酶作用。亚胺培南在体内易受肾脱氢肽酶降解，需与该酶的抑制剂西司他丁（cilastatin，）按1：1组合成复方制剂泰能。帕尼培南与亚胺培南类似，抗菌谱大致相似，也需加入肾脱氢肽酶抑制剂。美洛培南则不需加入肾脱氢肽酶抑制剂，与亚胺培南相比，其抗革兰氏阴性菌的活性稍好，对革兰氏阳性菌的活性则相似或稍弱。2023-11-136这类抗菌药物存在的主要问题有：|部分品种对肾脱氢肽酶不稳定，如亚胺培南，需与肾脱氢肽酶抑制剂合用；|部分品种有一定

5、的神经毒性，如亚胺培南易引起肌肉痉挛；|排泄速度快，半衰期短，都在1小时以内，重症感染者需一天给药34次；|部分细菌如嗜麦芽寡养单孢菌、绿脓杆菌、沙雷氏菌属可产生金属-内酰胺酶而分解碳青霉烯类抗菌药物而形成耐药。2023-11-137（二）氨基糖苷类抗菌药物的临床应用进展（二）氨基糖苷类抗菌药物的临床应用进展 氨基糖苷类抗菌药物抗菌谱广，抗菌活性强，是一类常用的抗菌药物。目前该类药物的主要问题是细菌耐药性和其副作用耳肾毒性。近年来通过结构修饰已经明显改善了耐药性。依替米星（爱大）：是庆大霉素的氨基乙基化产物，抗菌活性优于阿米卡星和奈替米星（乙基西梭霉素），对庆大霉素耐药菌的敏感性高于奈替米星，

6、对MRSA亦有较强的抗菌活性，耳肾毒性相对较低。阿贝卡星：是地贝卡星的衍生物，不易受氨基糖苷钝化酶侵袭，对更多的氨基糖苷类抗菌药物耐药菌有作用，对革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌比阿米卡星强，特别是对MRSA有较强的抗菌活性。2023-11-138（三）新大环内酯类抗菌药物的临床意义（三）新大环内酯类抗菌药物的临床意义 与红霉素相比，新大环内酯类抗菌药物的新大环内酯类抗菌药物的抗菌谱抗菌谱没有明显扩大没有明显扩大，但因其药代动力学改善而使其副作用减少是其明显的进步。大环内酯类抗菌药物与喹诺酮类抗菌药物类似，其用于支原体、衣原体、军团菌等在细胞内繁殖的病原体细胞内繁殖的病原体。由于某些新大环内酯类抗菌

7、药物对导致社区获得性肺炎（CAP）的常见病原体-流感嗜血杆菌也有较好的抗菌活性，故目前多认为其可作为治疗CAP的第一选择。与-内酰胺类抗菌药物相比，新大环内酯类抗菌药物对导致CAP越来越常见的支原体、衣原体的抗菌活性较好，有一定的优越性。2023-11-139随着AIDS等机体免疫功能低下疾病的增多，由弓性虫、卡氏肺囊虫（PC）、隐孢子虫、非结核分支杆菌等条件性病原体引起的感染越来越多，大环内酯类抗菌药物也可用于治疗上述感染。近年来大环内酯类抗菌药物的一些抗感染以外的用途引人注目：如对博莱霉素所致肺纤维化有抑制作用；支气管哮喘治疗作用；抑制和破坏生物被膜作用（抗绿脓杆菌、支气管扩张）；对DBP

8、（弥慢性支气管炎）的特殊治疗作用。目前常用的新大环内酯类抗菌药物有罗红霉素、阿奇霉素、克拉霉素和地红霉素等。2023-11-1310生生 物物 膜膜 （Biofilm,BFBiofilm,BF）v组成：由细菌胞外多糖复合物（主要为藻酸盐）组成：由细菌胞外多糖复合物（主要为藻酸盐）或或/和纤毛共同作用粘附在生物材料或人体组织表和纤毛共同作用粘附在生物材料或人体组织表面而形成面而形成v作用：作用：BF阻滞抗菌药的渗入阻滞抗菌药的渗入 BF内细菌对抗菌药不敏感内细菌对抗菌药不敏感BF上的酶破坏抗菌药上的酶破坏抗菌药v主要致病菌：铜绿假单孢菌、克雷白菌属、肠杆主要致病菌：铜绿假单孢菌、克雷白菌属、肠杆

9、菌属、沙雷菌属、肺炎链球菌、葡萄球菌等易发菌属、沙雷菌属、肺炎链球菌、葡萄球菌等易发生生BFBFv有效抗菌药：有效抗菌药：红霉素、阿奇霉素红霉素、阿奇霉素;环丙沙星、麦迪环丙沙星、麦迪霉素无效。霉素无效。2023-11-1311第一代第二代第三代第四代代表药物萘啶酸吡哌酸氧氟沙星环丙沙星帕株沙星司帕沙星曲伐沙星莫西沙星抗菌谱 G-杆菌G-杆菌为主G-杆菌G+球菌 G-杆菌G+球菌厌氧菌应用范围尿路感染尿路感染肠道感染肠道感染 各系统感染各系统感染各系统感染各系统感染各系统感染各系统感染2023-11-1312（四）新喹诺酮类抗菌药物的评价（四）新喹诺酮类抗菌药物的评价 传统方法将喹诺酮类抗菌药

10、物分为三代，第一代为临床已经不再应用的萘啶酸，第二代为应用于治疗尿路和胃肠道感染的吡哌酸，第三代则囊括了所有的氟喹诺酮类抗菌药物。由于此种分类方法明显过时且意义不大，现已经被新的分类方法所代替。新的分类方法是将原来的第一代、二代合为第一代，将比较早期开发的氟喹诺酮类抗菌药物总称为第二代；第三代则是在第二代的基础上增加了抗革兰氏阳性菌的活性；第四代又在第三代基础上增加了抗厌氧菌的活性。这种分类方法更符合喹诺酮类抗菌药物的现状，也便于临床应用。第三、四代与第二代相比主要增加了对革兰氏阳性菌、厌氧菌、支原体、军团菌、结核杆菌的活性，而抗革兰氏阴性菌活性并没有增加；对肺炎链球菌具有较好的抗菌活性，可作

11、为治疗CAP的一线药物。氟喹诺酮类抗菌药物的优点是口服吸收好、抗菌谱广、组织浓度高、过敏反应少，对某些非特异性病原体有较好疗效，有很好的发展前景。2023-11-1313第一代喹诺酮类抗菌药物的特点主要抗革兰氏阴性菌主要作用于泌尿系统、胃肠道感染不良反应明显已基本废除代表药物：萘啶酸、西诺沙星、吡哌酸2023-11-1314第二代喹诺酮类抗菌药物的特点抗菌谱扩大：对革兰氏阳性、或阴性菌均有效体内分布较广泛适用于多脏器感染的治疗代表药物：诺氟、氧氟、环丙、培氟、氟罗、依喏、洛美、左氧氟、芦氟沙星2023-11-1315第三代喹诺酮类抗菌药的特点抗菌谱和抗菌活性进一步提高组织渗透好具有抗细胞内繁殖

12、的病原体作用除一般细菌外，对结核菌、肺炎衣原体、支原体也有效对革兰氏阳性球菌和厌氧菌作用更强代表药物：替马、那氟、司帕、托氟、依洛、格帕、加替、帕珠、阿拉曲沙星2023-11-1316第四代奎诺酮类抗菌药的药理特点超广谱抗感染药，对MSSA和MRSA、肠球菌作用更强对结核菌等分枝杆菌、军团菌、HP等也有良好的作用代表药物：曲伐沙星、莫西沙星、克林沙星、基米沙星2023-11-1317 氟喹诺酮类抗菌药物有以下问题值得注意：虽然对多数细菌的MIC比较理想，但血药峰浓度不够高，有时临床结果与实验室报告不一致；某些药物毒副作用比较严重，可表现在神经系统、肝脏、心脏传导系统等，近年来已投入临床应用的曲

13、伐沙星、格帕沙星分别被发现偶有较严重的肝脏和心脏毒性作用发生而需进行重新评价；动物实验发现，此类药物可能有潜在的促畸作用及影响幼年动物关节发育，故孕妇和18岁以下的青少年、儿童不宜应用；某些细菌对氟喹诺酮类抗菌药物的耐药发展很快，且有交叉耐交叉耐药性药性；氟喹诺酮类抗菌药物直接影响细菌的氟喹诺酮类抗菌药物直接影响细菌的DNA合成合成，但其大多数又以原形从尿中排出，生态学家担心会对生态环境造成潜在的不良影响。2023-11-1318（五）值得关注的研究动向（五）值得关注的研究动向1 抗生素增强剂 原来的磺胺增效剂-TMP，大家都已经熟知。目前人民开始探索-内酰胺类抗菌药物的增效剂，如MC2702

14、52、MC200616，与-内酰胺类抗菌药物合用可使-内酰胺类抗菌药物对绿脓杆菌的MIC下降500倍，对其他抗生素如万古霉素与喹诺酮类则无增效作用。2 抗生素灭活酶抑制剂-内酰胺酶抑制剂克拉维酸、舒巴坦和他唑巴坦可以保护与其结合的-内酰胺类抗菌药物不被-内酰胺酶水解破坏而继续发挥抗菌作用；西司他丁可保护亚胺培南免受肾脱氢肽酶的破坏。2023-11-13193 渗透促进剂渗透促进剂 磷霉素磷霉素分子小，可通过主动转运在菌体内形成高浓度，对MRSA的PBP2等青霉素结合蛋白亲和力强，并能作用于多重耐药性铜绿假单孢菌（MDRP）使其外膜出现破裂。近年来报道了多种磷霉素的协同疗法，如合用磷霉素与诺氟沙

15、星（或氧氟沙星、头孢他啶等）治疗MRSA或铜绿假单孢菌感染；静脉注射磷霉素后再点滴头孢哌酮/舒巴坦（或阿贝卡星头孢哌酮/舒巴坦、万古霉素头孢哌酮/舒巴坦）治疗晚期癌症患者重症MRSA或混合感染，都获得了良好的疗效。2023-11-13204 外排泵抑制剂外排泵抑制剂 细菌主动外排进入菌体内的药物是其获得耐药性的重要机制之一，近年来外排泵抑制剂的研究颇受药理学界和医学界的重视。在6位上连有亲脂性烷硫甲基的四环素类衍生物具有抑制外排作用，与多西环素等合用对耐四环素的大肠埃希氏菌、金黄色葡萄球菌有明显协同作用；外排泵抑制剂MC04124可增强大环内酯类对革兰氏阴性菌的活性；喹诺酮类抗菌药物外排泵抑制

16、剂MC207110是由苯丙氨酸、精氨酸与3氨基喹啉组成的二肽酰胺，能使左氧氟沙星抗绿脓杆菌的活性增加8倍；MC510027为真菌外排泵抑制剂。2023-11-13215 生物体防御机能调节剂生物体防御机能调节剂 免疫增强剂可增强机体生体防御机能，多种与免疫相关的细胞因子与抗菌药物有协同作用。磷霉素亦有免疫增强作用。6 细菌生物被膜抑制剂细菌生物被膜抑制剂 克拉霉素等大环内酯类可抑制细菌生物被膜的形成。2023-11-1322抗菌肽及其临床应用前景抗菌肽是生物体内天然免疫防御系统中的重要组成部分,可组成性表达,如人的防御素1(Human beta defensins,HBD);亦可在创伤或感染后诱导表达,如LL237,HBD22,HBD23,HBD24 等。目前不同类型的抗菌肽已从各种生物包括细菌、真菌、植物、昆虫、两栖类动物、鱼类、鸟类、哺乳类动物和人体中分离出来,并得到鉴定。抗菌肽通常由1245个氨基酸组成,因其富含精氨酸和赖氨酸残基,主要以阳离子形式存在。大部分抗菌肽是由相应基因编码,经糖基化、羧基末端酰胺化等修饰而成。少部分则是蛋白质经蛋白酶作用后形成,如来自组蛋白2A的bufo