抗肿瘤药物新靶点.ppt

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1、 随着肿瘤生物学及相关学科的飞速发展，人们逐渐认随着肿瘤生物学及相关学科的飞速发展，人们逐渐认识到细胞癌变的本质是细胞信号转导通路的失调导致识到细胞癌变的本质是细胞信号转导通路的失调导致的细胞无限增殖，的细胞无限增殖，随之而来的是抗肿瘤药物研发理念随之而来的是抗肿瘤药物研发理念的重大转变。的重大转变。研发的焦点正在从传统细胞毒药物转移到针埘肿瘤细研发的焦点正在从传统细胞毒药物转移到针埘肿瘤细胞内异常信号系统靶点的特异性新一代抗肿瘤药物。胞内异常信号系统靶点的特异性新一代抗肿瘤药物。不同于传统细胞毒药物选择性差、毒副作用强、易产不同于传统细胞毒药物选择性差、毒副作用强、易产生耐药性等特点，靶点特

2、异性抗肿瘤药针对于正常细生耐药性等特点，靶点特异性抗肿瘤药针对于正常细胞和肿瘤细胞之间的差异，达到了高选择性、低毒性胞和肿瘤细胞之间的差异，达到了高选择性、低毒性的治疗效果。的治疗效果。随着蛋白酪氨酸激酶抑制剂随着蛋白酪氨酸激酶抑制剂G1eevec等新药的不断涌等新药的不断涌现，抗肿瘤药物研发已经迎来了一个新的时代。现，抗肿瘤药物研发已经迎来了一个新的时代。2005年年12月在美国首次上市，用于治疗晚期月在美国首次上市，用于治疗晚期RCC或肾癌。临床研究显示，本品能使晚期或肾癌。临床研究显示，本品能使晚期RCC患者疾病无进展生存期患者疾病无进展生存期(PFS)增加一倍，增加一倍，且本品可显著改

3、善患者的生活质量。是首个口且本品可显著改善患者的生活质量。是首个口服多激酶抑制剂，靶向作用于肿瘤细胞或肿瘤服多激酶抑制剂，靶向作用于肿瘤细胞或肿瘤脉管中的丝氨酸苏氨酸和受体酪氨酸激酶，脉管中的丝氨酸苏氨酸和受体酪氨酸激酶，也是第一个既作用于也是第一个既作用于RAF/MEKERK介导的介导的细胞信号转导通路而直接抑制细胞增生，又作细胞信号转导通路而直接抑制细胞增生，又作用于用于VEGFR-2抑制肿瘤新血管生成的药物。抑制肿瘤新血管生成的药物。由一组级联活化的丝苏氨酸蛋白激酶组成，广泛存在于由一组级联活化的丝苏氨酸蛋白激酶组成，广泛存在于各种细胞中，与各种细胞中，与PI 3KAkt通路共同肩负着将

4、膜受体信号通路共同肩负着将膜受体信号向细胞内转导的任务，对细胞周期的运行和基因表达有重向细胞内转导的任务，对细胞周期的运行和基因表达有重要调控作用。在多种肿瘤中都发现了该通路蛋白突变引起要调控作用。在多种肿瘤中都发现了该通路蛋白突变引起的持续激活，在肿瘤的发生过程中起到重要作用。的持续激活，在肿瘤的发生过程中起到重要作用。Ras癌基因蛋白作为癌基因蛋白作为MAPK通路分子开关，可被包括通路分子开关，可被包括EGFR、HER-2、VEGFR、PDGFR和和MET等在内的多个细胞膜上等在内的多个细胞膜上的酪氨酸激酶受体激活，引发下游的级联信号通路。在各的酪氨酸激酶受体激活，引发下游的级联信号通路。

5、在各种肿瘤中种肿瘤中Ras的总的突变率大约为的总的突变率大约为30，是人类肿瘤中突，是人类肿瘤中突变率最高的基因。变率最高的基因。STAT(Signa1 Transducer and Activator of Transcription)靶向泛素靶向泛素-蛋白酶体通路蛋白酶体通路(ubiquitin proteasome system，UPS)最下游的E3通过识别不同底物决定着整个泛素化过程的特异性。E 3的功能可以通过抑制其与上游E2或下游蛋白底物的作用两条途径米实现。E 3连接酶下游的多个环节，包括蛋白酶体、参与泛素游离再循环的金属异肽酶(metalloisopeptidase)以及对多聚

6、泛素链的识别等都可能影响UPS通路。MDM2 对 p53蛋白降解的调控。MDM2分子具有E3连接酶活性，通过泛素化调控p53的降解。Nutlins是首个发现的阻碍p53 和MDM2 相互作用的小分子抑制剂，其空间构象和p53分子中与MDM2作用的氨基酸残基非常相似，可以与p53 分予竞争MDM2的结合位点。Nutlins在体内外都体现出抗肿瘤活性，对正常组织没有明显毒性。在外界损伤的刺激下，细胞能启动6条修复通路：直接修复(direct repair，DR)通路修复O6-烷基鸟嘌啉引起的损伤；碱基切除修复(base excision repai r，BER)针对因氧化还原或烷基化引起的碱基损伤；核苷酸切除修复(nuc1eot ide excision repair，NER)修复因辐射、化学药物或蛋白DNA交联引起的核苷酸水平的损伤；碱基错配修复(mismatch repair，MMR)纠正碱基错配；同源重组修复(homologous repair，HR)；非同源的末端连接(non-homo1ogous end-joining，NHE J)通路，其中后两条通路专门修复 DNA双链断裂(DNA doub1e strand breaks，DSBs)这些通路的激活往往削弱了化疗药的抗肿瘤效果，成为产生耐药的一个重要因素。