诺氟沙星的合成.ppt
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1、诺氟沙星的合成NOFNNHHOOCC2H5概述概述l 诺氟沙星(诺氟沙星(Norfloxacin,Norfloxacin,氟呱酸),化学名氟呱酸),化学名1-1-乙基乙基-6-6氟氟-4-4氧代氧代-1-1,4-4-二氢二氢-7-7-(1-1-呱嗪基)呱嗪基)-3-3-奎琳羧酸。奎琳羧酸。l 广谱抗生素。本品为喹诺酮类抗生素,对革广谱抗生素。本品为喹诺酮类抗生素,对革兰氏诺氟沙星为类白色至淡黄色结晶性粉末,无兰氏诺氟沙星为类白色至淡黄色结晶性粉末,无臭,味微苦;在空气中能吸收水分,遇光色渐变臭,味微苦;在空气中能吸收水分,遇光色渐变深。本品在二甲基甲酰胺中略溶,在水或乙醇中深。本品在二甲基甲酰
2、胺中略溶,在水或乙醇中极微溶解,在醋酸、盐酸或氢氧化钠溶液中易溶极微溶解,在醋酸、盐酸或氢氧化钠溶液中易溶。本品的熔点为。本品的熔点为218224218224l 别名别名 力醇罗片;淋克小星;诺氟沙星力醇罗片;淋克小星;诺氟沙星;力力醇罗;氟呱酸醇罗;氟呱酸;淋沙星;淋克星淋沙星;淋克星;1-;1-乙基乙基-6-6-氟氟-1,4-1,4-二氢二氢-4-4-氧代氧代-7-7-(1-1-呱嗪基)呱嗪基)-3-3-喹啉羧酸。喹啉羧酸。药物不良反应药物不良反应 胃肠道反应较为常见,可表现为腹部不适或疼痛、胃肠道反应较为常见,可表现为腹部不适或疼痛、腹泻、恶心或呕吐。腹泻、恶心或呕吐。中枢神经系统反应可
3、有头昏、头痛、嗜睡或失眠。中枢神经系统反应可有头昏、头痛、嗜睡或失眠。过敏反应皮疹、皮肤瘙痒,偶可发生渗出性多性红过敏反应皮疹、皮肤瘙痒,偶可发生渗出性多性红斑及血管神经水肿。少数患者有光敏反应。斑及血管神经水肿。少数患者有光敏反应。偶可发生偶可发生:癫痫发作、精神异常、烦躁不安、意癫痫发作、精神异常、烦躁不安、意识障碍、幻觉、震颤。血尿、发热、皮疹等间质识障碍、幻觉、震颤。血尿、发热、皮疹等间质性肾炎表现。静脉炎结晶尿,多见于高剂量应性肾炎表现。静脉炎结晶尿,多见于高剂量应用时。关节疼痛用时。关节疼痛 少数患者可发生血清氨基转移酶升高、血尿素氮增少数患者可发生血清氨基转移酶升高、血尿素氮增高
4、及周围血象白细胞降低,多属轻度,并呈一过性高及周围血象白细胞降低,多属轻度,并呈一过性。合成路线及其选择合成路线及其选择 从诺氟沙星的结构从诺氟沙星的结构看,合成路线有两看,合成路线有两大类型:大类型:.先合成喹诺酮酸先合成喹诺酮酸再引入乙基和哌嗪再引入乙基和哌嗪基的路线基的路线.先引入乙基,其先引入乙基,其次环合成喹诺酮酸次环合成喹诺酮酸,在引入哌嗪的合,在引入哌嗪的合成路线成路线NOFNNHHOOCC2H5一、先合成喹诺酮酸再引入哌嗪基的路线一、先合成喹诺酮酸再引入哌嗪基的路线.3-.3-氯氯-4-4-氟苯胺与氟苯胺与2-2-乙氧亚甲基丙二酸二乙酯乙氧亚甲基丙二酸二乙酯(EMME)(EMM
5、E)缩合反应,环合反应合成喹诺酮酸酯,在缩合反应,环合反应合成喹诺酮酸酯,在氮原子上引入乙基,再由哌嗪取代氯原子。氮原子上引入乙基,再由哌嗪取代氯原子。优点:原料易得,收率较高,成本较低。是我国优点:原料易得,收率较高,成本较低。是我国目前采用的主要方法目前采用的主要方法 缺点:环合反应温度高,哌嗪缩合收率较低,生缺点:环合反应温度高,哌嗪缩合收率较低,生成氯哌酸副产物,成氯哌酸副产物,EMMEEMME制备条件苛刻制备条件苛刻.3-.3-氯氯-4-4-氟苯胺与原甲酸三乙酯反应。氟苯胺与原甲酸三乙酯反应。优点:避免了使用优点:避免了使用EMMEEMME 缺点:有一些副产物,用于合成喹诺酮酸酯收率
6、缺点:有一些副产物,用于合成喹诺酮酸酯收率较低,质量较差。而且环合时需要较低,质量较差。而且环合时需要250260250260的高的高温,能耗较大温,能耗较大3 3 由由7-7-氟氟-8-8-氯氯-1-1,4-4-二氢二氢-4-4-氧氧-3-3-喹啉甲氰经喹啉甲氰经乙基化,哌嗪取代,再在酸性条件下水解得到诺乙基化,哌嗪取代,再在酸性条件下水解得到诺氟沙星。氟沙星。缺点:原料难得,缺点:原料难得,收率不高,现在基本不用。收率不高,现在基本不用。二二先引入乙基,其次环合成喹诺酮酸,在引入哌先引入乙基,其次环合成喹诺酮酸,在引入哌嗪的合成路线嗪的合成路线 以以3-3-氟氟-4-4-氯苯甲酸为原料,经
7、氯化、缩合、胺氯苯甲酸为原料,经氯化、缩合、胺化、环合成化、环合成1-1-乙基喹诺酮酯,再水解和引入哌嗪乙基喹诺酮酯,再水解和引入哌嗪缺点:原料昂贵,环合时要用到危险的氢化钠,收缺点:原料昂贵,环合时要用到危险的氢化钠,收率不高率不高 此外,我们还收集了一些此外,我们还收集了一些先引入哌嗪环的合成先引入哌嗪环的合成路线,但一般收率较低。路线,但一般收率较低。NOCNFClClFCOOH 经过综合比较,我们觉得路线一中以经过综合比较,我们觉得路线一中以3-3-氯氯-4-4氟苯氟苯胺的方法最佳胺的方法最佳.基本路线如图:基本路线如图:该合成路线主要可以分为:环合、乙基化、哌嗪该合成路线主要可以分为
8、:环合、乙基化、哌嗪取代,接下来我将具体大家讲解该合成路线。取代,接下来我将具体大家讲解该合成路线。一、环合一、环合.反应原理反应原理反应机理:反应机理:3-3-氯氯-4-4-氟苯胺与氟苯胺与EMMEEMME反应时,先是反应时,先是EMMEEMME的双的双键打开,胺基键打开,胺基N N原子与乙氧基相连的原子与乙氧基相连的C C原子成键,另原子成键,另一个一个C C原子由于原子由于C=CC=C断裂产生未成键的空余电子就与断裂产生未成键的空余电子就与之争夺乙氧基,造成原乙氧基的之争夺乙氧基,造成原乙氧基的C C原子出现未成键原子出现未成键电子,在高温条件下不稳定,就与相邻的碳原子商电子,在高温条件
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- 诺氟沙星 合成