最新：骨髓增生异常综合征精准诊断及治疗进展.docx

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1、最新：骨髓增生异常综合征精准诊断及治疗进展摘要：骨髓增生异常综合征（MDS）是克隆性造血干细胞肿瘤，其特征为持续性难以解释的血细胞减少、病态造血及高风险向骨髓衰竭性疾病和急性髓系白血病转化。高通量测序技术（NGS）推动了MDS分子遗传学基础的阐明，并促进了最新世界卫生组织（WHO）和国际共识分类（ICC）关于MDS分型及治疗的进展。文章将对MDS诊断分型、预后评估及治疗进展做一阐述。关键词：骨髓增生异常综合征；罗特西普；维奈克拉；CPX-351骨髓增生异常综合征（myelodysplasticsyndrome,MDS）是一组起源于造血干细胞的异质性克隆性疾病，其特征为细胞发育异常和无效造血引起

2、的持续外周血细胞减少，以及潜在向急性髓系白血病进展的风险。国际预后积分系统（IPSS）、修订版国际预后积分系统（IPSS-R）及世界卫生组织（WHO）预后积分系统（WPSS）等不同风险评估系统联合应用，对于以患者为中心的MDS个体化治疗选择至关重要。高通量测序技术（NGS）推动了MDS分子遗传学基础的阐明，并促进了最新WHO和国际共识分类（ICC）关于MDS分型及治疗的进展。本文将就MDS分型及治疗进展进行简要综述。1、MDS诊断及分型演变MDS的诊断目前主要依据骨髓细胞形态异常、原始细胞比例升高及细胞遗传学异常，需满足2个必要条件和1个主要标准。同时注意MDS仍然是排除性诊断，除排除各种血细

3、胞减少如再生障碍性贫血（AA）、阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）、大颗粒淋巴细胞白血病（LGL）等，也需注意可能发展为MDS的前驱疾病的甄别及随访，如意义未明的特发性血细胞减少症（ICUS）、潜质未定的克隆性造血（CHIP）以及意义未明的克隆性血细胞减少症（CCUS）1o从最初的FAB分型，到2022年WHO和ICC两个MDS国际组织最新分型体现了遗传学在MDS发病中的重要地位及对MDS疾病本质的认知。1.1 FAB分型1982年FAB协作组最早提出以形态学为基础的MDS分型，主要按照外周血和骨髓细胞形态异常、原始细胞比例、环状铁粒幼细胞比例、AUer小体及外周血单核细胞数量将MDS分为难治

4、性贫血（RA）、伴环形铁粒幼细胞的难治性贫血（RARS）、原始细胞增多的难治性贫血（RAEB）、转化中的原始细胞增多的难治性贫血（RAEB-t）、慢性粒单细胞白血病（CMML）5种亚型。这一分型方法主要按照形态学分类，虽有一定的理论基础，但随着对克隆性疾病遗传学认知，逐渐被WHO分型取代。1.2 WHO分型WHO于2000年进行了FAB分型的改进在WHO分型基础上，2007年MDS最低诊断标准达成共识。在最低诊断标准的基础上进行分型，不仅是诊断的深化，也是充实诊断的过程。2008年、2016年WHO在FAB基础上进行2次修订，2016版分型更关注以下几点：强调血细胞发育异常、原始细胞增多，取消

5、了难治性贫血或难治性血细胞减少分类；去除非红系细胞计算原始细胞比例的规则,按照原始细胞占有核细胞比例计算划分MDS或急性髓系白血病(AML);明确不能用流式细胞分型CD34+细胞比例替代骨髓和外周血涂片比例用于MDS分型诊断；修订了细胞遗传学诊断MDS伴del(5q)可伴有第二种除-7del(7q)的遗传学异常;首次将基因突变纳入MDS诊断，提出MDSRS只要检测到SF3B1基因突变则可诊断，但并未按照基因分型命名2-3。伴随着各种治疗方法的改进，WHO分型在临床上也得到了广泛应用。1.3 2022年MDS最新分型2022年ICC和WHO先后对MDS提出新的分型诊断,二者均强调了基因组学特征对

6、于MDS诊断分型的意义451.3.1 ICC分型除既往已经提出的MDS伴del(5q)这一遗传学分类外，ICC又明确提出2类基因组特征定义的预后截然不同的MDS亚型，即MDS伴SF3B1、MDS伴TP53突变。MDS伴SF3B1亚型替代了既往MDS-RS亚型，要求必须出现SF3B1的突变频率(VAF)10%,无原始细胞增多，同时排除RUNX1或TP53突变,相对预后较好，中位生存期9年，转白率非常低；若SF3B1无突变但出现形态学上环铁增多，由于相似的预后而划分入MDS非特定类型(MDS,NOS)伴有单系或多系病态。MDS伴TP53突变亚型定义相对复杂，归为2大类情况：(1)多打击TP53突变

7、，即TP53双突变VAF10%,或者单TP53突变且出现以下三者之一VAF50%17p-、17pTP53区域杂合性缺失(LOH);(2)TP53单突变VAF10%伴复杂核型。该亚型对骨髓原始细胞增多阈值界定为10%,中位生存期约9个月，转白风险极高，注意的是单TP53突变MDS由于其相对较好的预后，并未划分入该特殊亚型。MDS.NOS亚型有3大类，包括无病态造血、单系病态造血和多系病态造血。注意除必须符合病态造血异常定义外，对于遗传学和分子学也有严格要求，尤其将不伴有病态造血、伴MDS定义遗传学异常的持续性血细胞减少划分入CCUSoMDS-EB亚型仍然依据原始细胞数量,且原始细胞的出现高于以上

8、基因或病态造血亚型(TP53除外)。注意MDS-EB要求原始细胞1系1系无5%BM2%PB任何.除外球纯dl(5q).-7AM(71).Jm30fi.Xmuhi-IiitrPJJ.我RVNXlMhSrlrKsq)MnS伴7P53突变1系1系任何血小板增多5%BM2%PB0-9%BM和PBH(5q).至多件I聆除-7drlIO)伴复杂技5MDS.NOS不伴病态IaIl无1系无S9BM10%VAF)MD5.NOS通系病名造山I系,1系无5%BM2系1系无5*BM1系1系无S%3BM”r/PB任何任何.除外IndIi-hitTPS3MnS/AML1系1系无10*-mHMsfiPB任何.除外AMLiR

9、理性定义任何.除外W/.lMPCEBPsi1153注：ICC.【叫.共识分类：MhS.付脑堆生计后嫁令肝：、OS.整特定央改；AMl.急性总系门由朝；HM.价:PB.外周曲：InUhi-IUl.多打击；VAF.突变箱率除此之外，ICC共识强调相关需要与MDS进行鉴别的前体克隆性血细胞减少，如CHIP、CCUS及VEXAS综合征。VEXAS综合征(包括vacuoles空泡、enzymeE1酶、X-IinkedX连锁、autoinflammatory自身免疫性炎症、somatic体细胞突变)主要是指由于UBA1基因体细胞突变引起的贫血和克隆性造血，由于VEXAS具有多系统疾病特征而与MDS相区别，

10、除非满足MDS病态造血标准可考虑MDS诊断(尤其在同时出现其它基因组特征时)。1.3.2 WHO(2022)新分型WHO(2022)新分型中，首先将MDS重命名为骨髓增生异常肿瘤(myelodysplasticneoplasms),更强调了其恶性克隆性本质并与MPN命名保持一致性,WHO整体将MDS按照基因组异常和形态学异常分为2大类(见表2)。表2WHO(2022)MDS分类分类麻蛤细胞遗从因突变MDS.基因组弁常定义MDS件低原始细胞和单纯5q-(MDS-5q)5%BMfil2%PBtM(5q).至多伴1种除-7H(7q)Ml)S伴低原始细施和.“3A(MDS-SHBI)的附加核型除外&l

11、(5q).-7或熨杂核邪SF3HIMnS伴双等位53失活(MDS-IliTp53)20%BMinpB经常复杂核整2个或以上巾53突变.或1冲突套MDS.形态学定义MDS伴低原始细胞(MnS-LB)MDS.低增生(MnS-h)MnS伴原貌细胞增多(MDs-IR)MDS-IBlMDS-IB2Ml)S伴奸推化(Mns-05%BM和2%PB5%9%BM或2%-4%PB10%19*%BM或5%19%PB或AUr小体5%I9%BM.2%-I9%PB伴7P53拷贝数缺失或nLOH注:WH().世界I!牛组织;MDS.骨Ia增生异常综合征;BM.伸；PB.外周血;nl.()H.拷贝中性杂令性雄失基因组异常定义

12、的MDS亚型与ICC基本相同包括3大类即MDS-5q、MDS-SF3B1xMDS-biTP53oTP53异常在MDS发生率为7%11%,其中2/3为多打击TP53异常(multi-hitTP53)双等位基因TP53异常（biTP53）可包含多个突变或突变同时发生另一等位基因缺失。当2个或2个以上TP53突变发生时经常影响双等位基因，故multi-hitTP53异常目前被认为等同于biTP53异常，这种多打击异常导致野生p53蛋白功能缺失最终肿瘤克隆形成。另外MDS-biTP53中发现90%以上出现复杂核型。以上基因组特征的发现及其不良预后的认识是MDS-biTP53这一新亚型提出的理论基础。无

13、论在WHO还是ICC基因组分型中都要注意，biTP53突变出现,对于基因组定义亚型的意义优先于出现5q-和SF3B1突变，但SF3B1突变和单TP53突变不能取代5q-分型5-6。形态学定义分类保留了MDS伴不同程度增高的原始细胞类型，包括MDS-LBxMDS-IBkMDSIB2z同时提出了2种临床特征亚型。其一将低增生MDS（MDS-h）作为一种独特亚型单独列出,原因是MDS-h发病机制为T细胞介导的造血干祖细胞免疫损伤,单克隆CD8+细胞毒T细胞过度分泌干扰素（IFN）-济口（或）肿瘤坏死因子（TNF）-,这一理论机制类似于AAxPNH等骨髓衰竭性疾病7。正因为这一机制，MDS-h可能对于

14、抗淋巴细胞球蛋白（ALG）或抗胸腺细胞球蛋白（ATG）治疗有反应，形态学分类的正确诊断也对实验室提出了更高要求。其二将MDS伴骨髓纤维化这一亚型单独列在MDS-IB中。解读WHO（2022）新分类中发现与ICC分类不同几点之处，WHO强调病态造血经常是动态的反映克隆演变临床表型变化过程，而并未将其作为单独亚型分类；同时由于克隆造血疾病如CCUS的逐渐认知，WHO将MDS-U这一亚型取消；虽然WHO保留了AML诊断原始细胞阈值20%,但似乎MDS和AML之间界限正在趋于模糊，也反映基因组特征定义疾病本质和指导未来可能靶向治疗的重要地位8。2MDS新国际预后积分系统IPSS-M的提出2.1 传统预后积分系统MDS常用危险分层系统包括IPSS、WPSS、IPSS-Ro此外MDACC分层系统还引