2023结石内科治疗的考量.docx

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1、2023结石内科治疗的考量目前能有效治疗钙结石的治疗方案还很有限，包括睡嗪类利尿剂、枸椽酸、别噤吟醇、水化和低钠、低蛋白、正常量钙饮食；这些方法的疗效均已被随机的前瞻性试验所证实。但是新的治疗方案的发展缓慢，同时对其的有效性的严格的研究亦进展缓慢。针对含钙肾结石患者的治疗方案在过去20年中未有明显的改变。为了进一步发展治疗方法，许多疗效还不肯定的治疗方案虽然已经在使用，但仍需严格的试验来证实它们的疗效。另外，亦须研制新的药物，并将其推向市场，治疗结石这非常普遍的疾病。以下所列的治疗方法和新的药物具有一定的代表性，但并不意味着包括所有的有潜力的治疗结石的方法。目前草酸钙结石的药物治疗以集中在减少

2、尿钙排泄和调节结晶抑制因子（枸椽酸）或是促进因子（尿酸）的尿中排泄量。但仍没有关于相关药物在减少尿草酸排泄方面的疗效的对照试验，而用于减少尿草酸排泄的治疗还包括饮食治疗，即避免使用草酸含量高的食物。两种新的治疗方案在治疗高草酸尿方面有较可靠疗效：口比哆胺和降解草酸的细菌。毗哆胺是维生素B6的衍生物。该药物的血液浓度很低,且在起效剂量下对人体无毒性。体外实验中，毗哆胺与草酸的芋炭基前体（乙醛酸和羟乙醛）形成复合物，减少乙醛酸的量，从而减少其在肝中分解为草酸。动物实验中将叱哆胺给予正常小鼠，发现小鼠尿草酸排泄减少。将口比哆胺给予乙二醇诱导的高尿草酸小鼠，发现该群小鼠尿草酸排泄明显降低，肾脏中的草酸

3、钙结晶作用亦明显减弱。该治疗方法对有体内产生过多的草酸而引起高草酸尿症的患者有明显的效果，比如原发性高草酸尿症。目前尚无发表的关于哦哆胺减少人类尿草酸排泄的作用的研究。但由国立卫生研究所赞助的关于此哆胺治疗原发性高草酸尿症和特发性草酸钙结石的患者的研究目前正在进行中。肠道处理草酸方面的最新进展给我们提供了一条新的降低尿草酸的途径。一些研究发现缺乏草酸转运基因Slc26a6的小鼠有明显的高草酸尿，只是因为草酸被肠道吸收。由于草酸转运基因的敲除，使草酸分泌障碍，导致肠道对草酸无节制的吸收。因此认为肠道具有强的分泌草酸的能力，虽然这个观点未被广泛认同，但是却提供了一条排泄草酸的途径。任何能降低肠道中

4、草酸浓度的治疗方法均能改善分泌或吸收的驱动力。降解草酸的细菌即是利用的该机理。产甲酸草酸杆菌是厌氧菌，为正常的肠道菌群中的一种。不同的横断面研究表明结石患者肠道中该菌的集群率较非结石患者低；但是这些研究的结果并不能的出这就是结石的原因之一或者结石会导致这种情况。产甲酸草酸杆菌作为高草酸尿症和草酸钙结石的治疗方法的潜力正在积极的开发之中。Sidhu等发现产甲酸草酸杆菌能通过降低肠道中草酸的浓度来增加肠道对草酸的分泌。Hatch等发现不仅给予该菌有此作用，细菌匀浆亦有此作用。在人类中的研究仍有限，其中一个非对照研究采用该菌治疗原发性高草酸尿症，部分病人的尿排泄量减少。我们等待采用草酸杆菌治疗普遍的

5、草酸钙结石的正式试验。乳酸菌亦能降解草酸，这不是其唯一的作用，因此其降解草酸的作用要弱于草酸杆菌。一个非对照试验采用乳酸菌的前体药物治疗6为位患者，发现患者尿中草酸含量明显下降。另一个试验采用高剂量的乳酸菌药物治疗肠源性高草酸尿症患者，发现患者尿中草酸含量适度降低。但是最近的随机临床试验采用同样的前体药物，未发现高草酸尿症和草酸钙结石患者的尿中草酸含量下降。乳酸菌的疗效还有待研究。特发性高钙尿症是一种系统性疾病，累及肾脏，肠道和骨骼，是钙结石患者的最常见的代谢异常。特发性高钙尿症患者时常会发生低骨矿物密度，且伴有结石病史的患者更易发生骨折。但是关于改善结石患者骨密度的首选药物的研究目前还没有。

6、目前只有有限的数据表明曝嗪类利尿剂有增加特发性高钙尿症患者的骨密度的作用。而二碳磷酸盐能抑制破骨细胞的骨吸收作用，从而增加骨密度，但是目前尚无其在结石患者人群中的疗效的研究。许多先前的研究采用二瞬酸盐,该药目前已不再使用。Wesinger等每日给予18位特发性高钙尿症的患者阿伦瞬酸盐（二瞬酸盐中一种）,持续1年，发现患者尿钙减少，同时骨矿物密度增加。Heller等的最近研究采用阿伦瞬酸盐治疗特发性高钙尿症患者，发现尿钙减少和骨标记逆转。二碳磷酸盐可能还有预防结石形成的作用，因为其能降低尿钙排泄、抑制尿中钙盐结晶。而采用二碳磷酸盐长期治疗特发性高尿钙症和钙结石的安全性和疗效仍待研究。采用枸椽酸钾

7、来治疗高尿钙相关的骨量减少期间，骨矿物密度增加了，可能是因为其对抗由骨骼来缓冲的食物引起的酸负荷作用。然而，三种药物间的相对有效性目前还不清楚。硫代硫酸钠因其抗氧化作用而被作为抗氧化药物。目前被用来作为反应底物为需要硫的人群提供硫。目前硫代硫酸钠的两大临床应用分别为治疗富化物中毒和作为减少癌症化疗（顺粕）的毒性的中和剂。1985年Yatzidis给予34位肾钙结石患者硫代硫酸钠，并比较治疗前和治疗后的结石形成率，发现结石复发率从治疗前的0.98下降到治疗后的0.11/人/年（p0.001X该试验未对任何代谢类型进行筛选。尽管该试验发现了硫代硫酸钠的疗效，但是未有后续相关研究，硫代硫酸钠也未成为

8、普遍的预防结石的疗法。然而，最近研究发现硫代硫酸钠能减少肾衰患者的软组织的钙化，使研究者又重新开始关注此药。目前正在进行的研究采用遗传性高钙尿症的小鼠模型来研究硫代硫酸钠，观察其是否能降低结石形成率，并确定其作用机理。如果这些眼界的结果是振奋人心的，随后就会在人类中进行深入的试验。除了这些新的治疗以外，目前还有许多以广泛使用但是却缺乏适当的试验证实其疗效的治疗方法。目前需要良好的以结石形成为终的对照试验点来证实这些疗法的席丸另外，亦须确定该药物的最适人群。即使这些疗法已使用，而且被认为是低毒性的，仍需正式的试验来证实它们的疗效。维生素B6已被广泛用于治疗高草酸尿症，因为它是AGT酶的辅酶,辅助

9、AGT将乙醛酸转化为甘氨酸，减少草酸的生成。目前有许多关于维生素b6用于治疗结石病的研究，但都未建立适当的对照组，无法前瞻性的确定维生素b6的疗效。虽然一些研究表明治疗过程中患者的尿草酸排泄量降低了，但这仅是个别现象。另外，有些研究联用了镁补充剂，使得维生素b6的独立作用无法评估。两个大型前瞻性队列研究发现：在女性人群中，低剂量维生素b6与结石形成率相关，但是男性人群中不相关。镁以作为一种治疗结石的药物。因为在肠道中镁能与草酸结合成复合物，减少草酸的吸收，从而减少尿草酸排泄量；同时镁在尿中还是草酸钙的结晶抑制因子。就如上文所述，目前关于镁治疗结石的随机临床试验仅有一个，且该试验未能证实镁治疗结

10、石的作用。因为目前还未有试验证实尿镁下降时使用镁补充剂的适应症，所以在患者尿镁下降时是否个给予镁补充剂仍待研究。中性磷酸盐已被用于那些无代谢异常的钙结石患者。针对磷酸盐的单个前瞻性试验，结果发现酸性磷酸盐不能减少结石形成；而中性磷酸盐能抑制维生素D减少钙的吸收和在尿中排泄从而减少结石发生。补充磷酸盐能增加尿中的焦磷酸盐含量，而焦磷酸盐是钙盐结晶的抑制因子。目前中性磷酸盐已被用于治疗原发性高草酸尿症，但仍需大量更加细致的研究来证实其在治疗常规钙结石方面的疗效。以上的治疗都集中在钙结石上，除了鸟粪石外，未有任何!关于其它非钙结石随机预防研究。目前未有关于尿酸结石的前瞻性临床研究，而且因为碱化尿液治

11、疗能被很好耐受，费用低廉，且明显能降低尿中尿酸含量，因此以后也不太可能有关于尿酸结石的前瞻性临床研究。另外，比较碱化尿液疗法与安慰剂的疗效也是不合理的。因此，研究新的治疗尿酸结石的疗法的疗效不应与安慰剂作比较，而是应该一碱化尿液治疗的疗效作为标准来比较。对磷酸钙结石研究的比较少，虽然一般在研究钙结石是会将其包括在内，但是由于磷酸钙结石是由不同的独特的属于少数派的结石，所以研究钙结石的试验得到的结论未必适用于磷酸钙结石。因此，确定治疗磷酸钙结石的首选疗法的试验是非常有价值的。在今后短时间内关于一些特殊结石如胱氨酸结石的前瞻性试验进行的可能性不大，除非以饱和度的减少为终点替代一结石形成为终点。结石疾病的高患病率、高复发率和昂贵的诊断和治疗费用使药物预防的进程受人关注。然而，这些药物在治疗患者前，需要进行前瞻随机的试验来确定其对患者生活的不便的改变八副反应的发生率和治疗费用。因此，将来会有良好设计的随机临床试验，有统一和明确的入选标准和排除标准；通过该试验来确定目前和将来的疗法的疗效，对不同试验和疗法进行比较。采用选择性或是非选择性的治疗方法是否能有很好的疗效，该问题目前尚未能从随机试验中得出系统性的结论,尚需进一步研究。