2023最新ESO替奈普酶治疗AIS的快速建议.docx

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1、2023最新ESO替奈普酶治疗AIS的快速建议卒中已跃居为我国居民死亡和成人致残的首位病因，其中缺血性卒中约占所有卒中的80%o急性缺血性卒中（AIS）治疗的关键在于尽早开始再灌注治疗，挽救缺血半暗带，其中静脉溶栓是恢复血流灌注的主要手段。替奈普酶Qenecteplase,TNK）是一种新型溶栓药物，近年来成为国际上AIS静脉溶栓研究的热点药物。2023年2月，欧洲卒中组织（ESO）正式发布了替奈普酶治疗急性缺血性卒中的快速建议0,指南背后主要是基于哪些循证医学证据呢？让我们来一睹为快吧！三1TNK治疗AIS相关临床研究信息汇总试就名称、地点、WlBj药物支持信息TNK-S2B美国2010由于

2、试蛉提前终止，最终未能得出TNK最佳剂的结论.试睑中用到的TNK来自基因泰克公司TAAIS澳大利亚2012在根据CTP选择的卒中患者中，与阿替普酶相比，TNK显著改善了再通率和临床结局.试验中用到的TNK来自勃林格殷格翰公司ATTEST英国2015TNK和阿普普酶组之间的影像学和临床症状结果无显著差异.试脸中用到的TNK来自勃林格殷格翰公司Extend-Iatnk澳大利亚、新西兰2018对于发病45h内的AIS懑乱机械取栓前应用TNK静脉溶栓与更高的再灌注率和更好的功畿预后相关.试验中用到的TNK来自勃林格殷格翰公司TASTE-A澳大利亚2022与阿替普酶相比，在移动卒中单元中应用TNK静脉溶

3、栓提高了早期再通率，且不增加不良反应发生率.试验中用到的TNK来自勃林格殷格翰公司AcT加里大2022对于适合溶栓的AIS患者，静脉注射TNKo.25mg/kg是阿普普酶的合理替代方案.试验中用到的TNK来自勃林格殷格翰公司NOR-TEST哪威2017TNK并不优于阿君曾酶，且两者表现出类似的安全性.试验中用到的TN铢自勃林格殷格翰公司NOR-TEST2PartA挪威2022不能证明TNK04mgkg在中盅度AIS患者中非劣于阿药苦酶.试验中用到的TN侏自勃林格殷格翰公司TWIST丹麦、爱沙尼亚、芬兰等10国家2021对于经平扫CT篇选的醒后卒中患者，接受TNK0.25mgkg治疗与90d较好

4、的功能结局无关.试脸中用到的TNKJF自勃林格殷格翰公司PICOI发病4.5h内的AIS患者1.1指南建议：对于发病时间4.5h且适合静脉溶栓的AIS患者，替奈普酶0.25mg/kg可作为阿替普的0.9mg/kg的安全有效替代品。（证据质量：中，推荐强度：SStT）专家共识：所有工作组成员都建议，对于发病时间4.5h的患者，根据安全性和有效性数据并且替奈普酶可以单次推注而不是1小时输注，替奈普酶025mg/kg优于阿替普0.9mgkgo试验一：TNK-S2B研究在TNK-S2B这项2b3期随机双盲试验中，纳入112例发病3h内的卒中患者，随机分配至TNKO.1mg/kg、0.25mgkgs0.

5、4mgkg或阿替普酶0.9mgkg组，旨在确定TNK的最佳剂量，并评估该最佳剂量在改善90d功能结局上是否优于标准剂量阿替普酶，由于入组非常缓慢，试验被提前终止。试验终止时，TNK0.25mgkg组和0.1mg/kg组在90d功能结局上与阿替普酶组无显著差异，TNK0.4mgkg组症状性颅内出血（SlCH）率过高（15.8%）o最终该研究没有给出TNK最佳剂量的结论。TNK0.1mg/kgN=31TNK0.25mg/kgN三31TNK0.4mg/kgN=19rt-PA0.9mg/kgN=3190dmRS01分(n.%,95%Cl)14(45.2%,27.3-64.0)15(48.4%,30.2

6、-66.9)7(36.8%,16.3-61.6)13(41.9%,24.6-60.9)早期神经功能改善7(22.6%,9.6-41.1)11(35.5%,19.2-4(21.1%,6.M5,6)5(16.1%,5.5-33.7)(n,%,95%Cl)54.6)SlCH(n,%,95%Cl)0(0%,0-11.2)2(6.5%,0.8-21.4)3(15.8%,3.4-39.6)1(3.2%,0.1-16.7)图1TNK-S2B研究：主要疗效及安全性终点结果试验二：TAAIS研究TAAIS是一项2b期前瞻性、随机、开放标签、盲法终点（PROBE）试验,75名发病6h内的经CTA证实有血管堵塞的A

7、IS患者被随机分至TNK0.1Omg/kg、0.25mgkg或阿替普酶0.9mgkg组，主要终点为24h后成功再灌注率和神经功能改善。结果显示TNK组患者主要终点指标均优于阿替普酶组，TNK0.25mgkg组所有疗效性指标均优于TNK0.10mgkg组和阿替普酶组,包括90d良好功能结局（mRS0-1）的患者比例。三组之间严重不良事件发生率无显著差异。IOOq80-60-40-20-0-Alteplase 0.1 mg/kg 0.25 mg/kgTenecteplaseAlteplase 0.1 mg/kg0.25 mg/kgTenecteplase图2TAAIS研究：24h成功再通率及NIH

8、SS评分变化试验三：ATTEST研究ATTEST是一项2期PROBE试验，比较了O.25mgkgTNK和标准剂量阿替普酶的疗效。104名发病4.5h内的幕上缺血性卒中患者随机分配至TNKO.25mgkg或阿替普酶0.9mgkg组,纳入患者均未进行机械取栓。主要终点为挽救的缺血半暗带百分比，定义为基线CTP上的半暗带体积减去2448h后CT平扫所示梗死体积。结果显示,两组之间在影像学和临床结局中的疗效性和安全性指标上均无显著差异。12TenecteplaseAltepase图3ATTEST研究：缺血半暗带、梗死核心及最终梗死体积对比图注：蓝色表示基线半暗带体积，红色表示基线梗死核心体积，绿色表示

9、24-48h后最终梗死体积试验四：EXTENd-IATNK研究EXTEND-IaTNK同样是一项2期PROBE试验，纳入202例发病4.5h内、符合机械取栓条件的AIS患者，随机分配至TNK0.25mgkg或阿替普酶0.9mgkg组。主要终点是术后初次血管造影示缺血区域再灌注体积50%或无可取血栓。结果显示，在接受桥接治疗的LVO患者中，0.25mgkgTNK可能与更高的再通率(22%vs10%;P=0.002)以及更低的90dmRS评分(p=0.04)相关。Nosymptoms.Death图4EXTEND-IATNK研究:90dmRS评分分布情况试验五：TRACE研究TRACE是一项于国内开

10、展的2期PROBE试验揩236例AIS患者随机分配至TNKo.10、0.25、0.32mgkg或阿替普酶0.9mgkg组，主要终点是14天NIHSS评分的改善,安全终点是36hsICH发生率。结果显示，TNK3个剂量组和对照组在发病14dNIHSS的改善上无差异(63.3%,77.2%x66.7%vs62.7%)osICH发生率分别为5.0%、0、3.3%和1.7%o严重不良事彳牛在两组间无显著差异。Table2PrespecifiedsafetyoutcomesandotherseriousadverseeventsrhTNK-tPArt-PAPvalue0.1mg/kg(N=60)0.25

11、mg/kg(N=57)0.32mg/kg(N=60)0.9mg/kg(N=59)SymptomaticICHat36hours(ECASS川)3(5.0)0(0.0)2(3.3)1(1.7)0.52Death6(10.0)1(18)5(8.3)6(10.2)0.22Asymptomaticintracranialhaemorrhage4(6.7)3(5.3)5(8.3)2(3.4)0.75Otherextracranialbleeding18(30.0)18(31.6)22(36.7)14(23.7)0.49Seriousadverseevents12(20.0)7(12.3)11(18.3)

12、14(23.7)0.46图5TRACE研究：安全结局及其他严重不良事件发生率试验六：TASTE-A研究TASTE-A是一项2期PROBE试验网，为在移动卒中单元中使用TNK溶栓提供了循证依据纳入104名发病4.5h内的AIS患者,随机分配至TNK0.25mg/kg或阿替普酶0.9mgkg组。主要终点是到院时经CTP评估的低灌注区体积。结果显示，TNK组患者到院时低灌注区体积中位数明显低于阿替普酶组（12mlvs28ml,调整的发病率比值0.55,95%CI0.37-0.81;p=0.003）,且不增加不良反应发生率，但两组在90d功能结局上无显著差异。250200-(IE) 0-0 UO-SB

13、-UO-Sntad100-AlteplaseTenecteplase150-图6TASTE-A研究：到院时低灌注区体积对比试验七：AcT研究AcT是一项3期非劣效性PROBE研究,纳入了来自加拿大22个卒中中心的共1600名发病4.5h内的AIS患者，旨在确定0.25mgkgTNK相较于0.9mgkg阿替普酶的非劣效性。主要终点为90d良好功能结局（mRS0-1）的患者比例。结果显示,在主要终点上TNK非劣于阿替普酶（36.9%vs34.8%,未经调整的风险差异2.1%,95%CI-2.6-6.9,满足预先指定的非劣效性界值-5%）。但在二次分析中TNK并不优于阿替普酶，所有亚组中均未观察到两

14、组之间治疗效果的异质性，两组间SlCH及90d死亡率无显著差异。最终认为对于适合溶栓的AIS患者，静脉注射TNK0.25mgkg是阿替普酶的合理替代方案。Numberofpitients()RBkCfifferenceestimates(95%Q)Age(yean)801025(654)-41(-2。to102)左80542(346%)-O3(-74to8)SexMale815(52)-T389105)Femate752(48%)一02(-64toM)NMSSMild(15)446(286%)1*3(-6*5to91)LargevesselOCduSiOnYes389(251%)-*-68(-22tolS7)No1160(749%)05(-Slto6l)Strokesettoneedletime(min)*1801139(733同一-08(-48to64)180414(267%)64(-28to1S6)RegistryQUieR682(435%)一B08(-6Sto84)OPTIMISE885(565%)-T-33(-29to95)En