2023神经遗传病基因诊断的困境与对策.docx
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1、2023神经遗传病基因诊断的困境与对策摘要随着基因检测技术的日益成熟和检测成本的逐年下降,基因诊断逐渐成为诊断神经遗传病的终极手段。由于神经遗传病具有高度的临床变异性和遗传异质性,临床医生在基因诊断过程中经常面临各种困境。文中针对这些困境提出相应对策,建议神经遗传病领域的专家不仅要熟悉神经遗传病的临床、遗传、致病基因及基因检测技术的特点,从而制定最合理的基因检测方案,还要学会正确分析和解读基因检测结果,避免漏诊和误诊。神经遗传病在孟德尔遗传病中约占60%,种类繁多,表型多样,可单独或同时累及中枢神经、周围神经和肌肉等,部分还可累及心脏、肝脏、肾脏、眼睛、骨关节等其他组织和脏器,如肝豆状核变性(
2、Wilson,sdisease,WD1强直性肌营养不良(myotonicdystrophy,DM)和线粒体病等,具有高度的临床变异性(clinicalvariability),从而增加了临床诊断的难度。随着各种基因检测技术的快速发展和检测成本的大幅度下降,使得基因检测和基因诊断成为精准诊断神经遗传病的终极手段。然而,神经遗传病具有高度的遗传异质性(geneticheterogeneity),具体体现在多个致病基因导致同一种表型和一个致病基因导致多种表型上,而且其临床表型常因致病基因的外显率和表现度不同变得更为复杂。如何制定最合理的基因检测方案?当患者未检出已知基因的致病变异时该如何处理?对检出
3、的基因变异如何判定其致病性?在分析疾病表型时用一元论还是多元论?这些都是临床医生在基因诊断过程中经常面临的困境。文中针对这些困境提出应对策略。一、正确的临床评估是启动基因检测的关键与其他神经系统疾病一样,神经遗传病的临床诊断也是先定位后定性。但临床医生在进行临床评估过程中应关注以下特点从而决定基因检测的必要性:(1)仔细询问起病年龄和进展速度,如婴幼儿、儿童或成人早期起病,起病隐匿且进展缓慢者应进行基因检测。(2)详细询问家族史并绘制家系图,收集家系成员的临床表型,明确遗传模式。有家族史或父母近亲婚配者需进行基因检测;无家族史者仍应警惕隐性遗传或携带新生(denovo)突变,新生突变在婴幼儿或
4、儿童期发生的发育迟滞、智力障碍和先天畸形等遗传发育疾病中扮演了重要角色。(3)认真体检,及时发现对临床诊断有指向性的特殊体征,如角膜K-F环是WD的特殊体征,斧头脸和叩击肌球指向DM鹤腿和猿手则指向腓骨肌萎缩症(Charcot-Marie-Toothdisease,CMT对这些患者均应进行基因检测。因此,正确的临床评估是启动基因检测的关键。二、致病基因特点和基因检测技术是制订最佳基因检测方案的钥匙近年来,随着二代测序(nextgenerationsequencing)技术的日熟及测序成本的逐年下降,全外显子组测序(wholeexomesequencing,WES)和全基因组测序(wholege
5、nomesequencing,WGS)已经成为筛查大多数神经遗传病致病基因的首选检测技术,尤其是高深度WGS在分析拷贝数变异(copynumbervariant,CNV结构变异(structurevariation)及核甘酸重复序列扩增等方面亦有不俗的表现11然而,在临床实践中,临床医生通过正确的临床评估了解疾病特点后,应根据其致病基因突变特点和疾病发病率,以及各种基因检测技术的适用范围,给患者制定最合理的基因检测方案。1 .以CNV或大片段重复/缺失为突变特点的致病基因,如SMN.PMP22和Dystrophin分别是脊髓性肌萎缩症、CMT1A和假大型肌营养不良的致病基因,应首选多重连接依赖
6、性探针扩增(multiplexligation-dependentprobeamplification,MLPA)技术进行检测。尤其是CMT1A是CMT最常见的类型,临床上遇到CMT患者时,应首先检测PMP22基因。未检出致病变异才进一步选择Sanger测序、WES或WGS进行筛查。2 .以核昔酸重复序列扩增为突变特点的致病基因,如Huntingtin(HTT)和ATXN3是亨廷顿病和脊髓小脑性共济失调3型的致病基因,因重复序列异常扩增次数较少,可首选聚合酶链反应(polymerasechainreaction,PCR)方法或毛细管电泳技术检测重复序列是否有异常扩增,并采用Sanger测序方法
7、确认重复序列异常扩增次数;而对于重复序列异常扩增次数较多的致病基因,如DMPKxN0TCH2NLCxC9ORF72和NOP56分别是DM1、神经元核内包涵体病、肌萎缩侧索硬化和脊髓小脑性共济失调36型的致病基因,则应首选重复引物PCR(repeat-primedPCR,RP-PCR)检测,必要时采用Southern印迹技术检测。3 .以单核甘酸变异(singlenucleotidevariant,SNV)或小片段插入/缺失为突变特点的致病基因,如ATP7B、PRRT2、NOTCH3分别是WD、发作性运动诱发性运动障碍、伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病的致病基因,应首选Sang
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