2023成骨细胞铁代谢异常的研究进展.docx

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1、2023成骨细胞铁代谢异常的研究进展铁元素是人体生命活动过程中发挥关键作用的微量元素，参与氧气运输、DNA合成、ATP合成等多种生命活动1。铁代谢的异常严重威胁人体正常生命活动，如铁缺乏会引起血红蛋白生成障碍，从而导致红细胞数目减少，造成缺铁性贫血，最终导致机体各组织、细胞供养不足而功能异常2;铁过载将引起大量游离铁离子随血液循环沉积在组织器官中，对相应组织造成严重病理损伤，如沉积在骨组织中会造成成骨细胞生成障碍、骨量减少，导致骨质疏松3。成骨细胞主要由骨髓间充质干细胞(bonemarrowmesenchymalstemcells,BMSCs)分化而来，在骨基质合成、分泌、矿化过程中发挥着重要

2、作用，是骨修复的关键细胞。成骨细胞分化及功能的异常与许多骨代谢疾病的发病机制密切相关，如骨质疏松、股骨头坏死、原发性骨肿瘤等4-5。在骨形成过程中，成骨细胞经胞内信号传导，大量增殖、分化，迁移到骨修复部位，经细胞内信号级联反应分泌骨基质，引起基质矿化，达到骨修复的目的。随着对铁与成骨细胞功能相关研究的不断深入，铁在成骨细胞功能发挥中的重要作用已有了初步认识，如生理过程中铁通过调节胶原蛋白及维生素D合成相关辅酶形成影响成骨细胞分泌骨基质及钙沉积；铁缺乏可通过抑制骨形态发生蛋白相关信号传导抑制成骨细胞活性；铁过载相对于铁缺乏影响成骨细胞功能具有更加明确分子机制。本文就近年来铁代谢异常在成骨细胞功能

3、中的作用进行综述，以进一步阐明成骨细胞功能发挥相关影响因素，为预防和治疗骨代谢相关疾病的研究提供指导和参考。1铁代谢异常激发的氧化应激对成骨细胞的调控氧化应激是细胞因活性氧产物(reactiveoxygenspecies,RoS)增多且超过细胞抗氧化防御能力而进入的持续倾氧化状态,此时过量的ROS会损伤DNA、蛋白质和脂质，导致细胞功能受损甚至死亡6。RoS是线粒体呼吸链的衍生物，可作为信号分子，在调节细胞分化、增殖、凋亡、代谢过程中发挥着关键作用。许多研究证实，降氐ROS水平有益于成骨细胞的增殖、存活，抑制其凋亡。过量的ROS打破细胞内氧化系统和抗氧化系统的平衡，导致线粒体DNA突变，激发线

4、粒体途径的凋亡，从而造成成骨细胞功能障碍，其潜在机制可能是ROS通过刺激线粒体释放细胞色素C和激活凋亡关键蛋白caspase3促进细胞凋亡,使用ROS清除剂乙酰半胱氨酸(NAC)可恢复成骨细胞活性7-8。地塞米松常被用作成骨细胞凋亡的诱导剂，当暴露于地塞米松时，成骨细胞ROS水平增加，导致细胞功能障碍和死亡，进一步研究发现，ROS可通过激活PI3KAKT/GSK30信号通路介导地塞米松诱导的成骨细胞凋亡,敲除GSK3可通过降低凋亡相关因子caspase3xcaspase9表达，上调凋亡拮抗因子Bcl-2改善成骨细胞功能9。人体中的铁离子主要以Fe3+和Fe2存在，铁代谢异常可使胞内填充大量强还

5、原性游离Fe2,细胞内过载的游离Fe2+可通过芬顿反应(Fe2+H2O2Fe3+OH-+H0)产生大量羟基自由基等ROS,过多的ROS引起氧化应激，同时激发凋亡信号级联反应，导致成骨细胞活性降低及凋亡。Zhang等10研究发现miR-455-3p可通过抑制组蛋白去乙酰化酶2(HDAC2)活性，上调Keapl乙酰化水平,激活Nrf2ARE这一胞内抗氧化信号通路传导，从而抑制铁过载激活的氧化应激，促进成骨细胞增殖。Tian等11研究发现铁过载诱导产生的ROS可刺激RIPK1磷酸化激活，激活的RIPK1募集RIPK3组装形成细胞坏死复合体，进而诱导下游假激蛋白(MLKL)寡聚化并转运到质膜上诱导成骨

6、细胞坏死,使用ROS抑制剂乙酰半胱氨酸干预可有效改善成骨细胞活性，降低成骨细胞坏死率。淫羊蕾苗和仙茅苗可通过减少骨髓中的铁沉积及其抗氧化作用减少ROS生成来抑制过量铁离子诱导的成骨细胞氧化损伤，从而改善骨质疏松症，其中仙茅苜亦可通过抑制过量铁诱导的Akt-FoxOI通路磷酸化来改善成骨细胞功能，减少骨丢失12-13。这些研究表明铁代谢异常通过激活氧化应激对成骨细胞的活性起着重要调控作用。2铁代谢异常激活的铁死亡对成骨细胞的调控铁死亡是铁依赖性脂质过氧化物累积的细胞死亡过程，以线粒体萎缩减少、膜密度增加、线粒体靖的正常结构被破坏、核大小正常但缺乏染色质聚集、细胞膜起水泡而不破裂为特征，区别于细胞

7、凋亡、坏死、自噬是目前细胞死亡方式研究热点之一14o铁代谢异常引起的铁过载是诱发铁死亡的主要原因之一。血液中的铁通常以稳定的Fe3+形式存在，依靠转铁蛋白(Transferrin,Tf)运输到各个组织细胞，经细胞膜上的转铁蛋白受体I(TranSferrinreceptorzTfr1)结合进入细胞并储存于内涵体中，内涵体中的前列腺六跨膜上皮抗原3(STEAP3)将Fe3+还原为Fe2+,最后，二价金属转运蛋白1(divalentmetaltransporter,DMT1)将Fe2+释放到细胞质中的不稳定铁池(labileironpool,LlP)中，多余的Fe2+储存在铁蛋白重链(ferriti

8、nheavychain,FTH)和轻链(ferritinlightchain,FTL)中15-16。在生理条件下铁蛋白提供一种强大的缓冲，调节对铁缺乏和铁过载的生理反应，维持体内平衡17;在病理条件下，Fe2+过载超出铁蛋白缓冲能力,细胞内出现大量游离Fe2+,通过芬顿反应生成大量的ROS,从而诱发铁死亡18-19。胞内强还原性游离Fe2+增多，引起氧化-抗氧化系统失衡是铁代谢异常造成铁死亡的关键诱因，胞内氧化-抗氧系统的竞争亦会导致成骨细胞功能障碍。线粒体铁蛋白(FtMt)是一种在细胞线粒体中储存亚铁离子的蛋白质,Wang等20研究发现FtMt通过减少过量亚铁离子引起的氧化应激来抑制成骨细胞

9、中铁死亡的发生，并且FtMt缺乏激活ROSPINK1Parkin通路诱导线粒体自噬，导致线粒体释放更多游离亚Fe2,从而引起成骨细胞铁死亡。Luo等21研究发现使用柠檬酸铁钱(FAC)模拟成骨细胞铁超载微环境，FAC上调Tfrl和DMT1基因的表达使得细胞内积累过多亚铁离子，同时铁剂量依赖性地下调成骨经典基因Wnt的表达，过量的亚铁生成ROS和脂质过氧化产物(LPO)造成铁死亡，使用Wnt激动剂可逆转铁过载诱导的成骨细胞铁死亡,表明Wnt信号通路作为铁过载的下游信号。Jiang等22研究发现,使用除铁胺和铁抑制素-1可降低ROSx谷胱甘肽、脂质过氧化物的产生，改善铁超载环境中的成骨细胞丢失。3

10、自噬在成骨细胞铁代谢异常中的调控作用自噬参与成骨细胞分化和矿化的过程，通过保证成骨细胞活性在维持机体骨量平衡过程中发挥着重要作用。自噬是真核细胞内堆积的蛋白或受损的细胞器被内质网膜包裹后，形成自噬体，通过胞内运输过程，被输送至溶酶体降解、利用，以维持细胞稳态的过程。许多研究证实，自噬在铁代谢过程中发挥着重要调节作用。成骨细胞内的铁离子大部分储存在铁蛋白中，铁蛋白重链(FTH)能将Fe2+氧化为稳定的Fe3+,铁蛋白轻链(FTL)可促进铁离子结合铁蛋白并聚集成核23。铁蛋白可通过核受体辅激活因子4(nuclearreceptorcoactivator4,NCe)A4)激活自噬降解释放出大量游离铁

11、离子造成细胞内铁过载，NC0A4通过其C端铁蛋白结合结构域与铁蛋白结合，同时与自噬相关因子ATG、LC3相互作用，介导自噬小体对铁蛋白的识别并运送到溶酶体进行降解24-25。尽管Yang等26认为铁代谢异常引起的铁死亡是铁依赖性的，有别于凋亡、坏死、自噬，但最近越来越多研究结果正在挑战这一观点，认为铁死亡是自噬依赖性的。Gao等27和Hou等28研究发现铁蛋白自噬依赖性降解是铁死亡发生的重要因素，缺失铁自噬的受体NCOA4、或者自噬关键基因ATG5和ATG7都会显著抑制Erastin造成的细胞铁死亡；随后的研究证实双氢青蒿素可以通过激活自噬从而降解铁蛋白，导致白血病细胞生长抑制和铁死亡29,上

12、述研究表明，自噬在铁代谢过程中发挥着关键调节作用，且是铁代谢异常所致铁死亡的关键媒介。自噬在铁代谢异常所致成骨细胞损伤过程中亦发挥着重要调节作用。Xu等30研究发现，铁超载可促进NOX4R0SCaSPaSe3信号传导导致成骨细胞凋亡，使用自噬抑制剂氯图CQ)预处理增加了ROS的形成，加重了细胞凋亡，并威胁了细胞活力，表明自噬可能通过清除ROS产生维护成骨细胞功能。自噬保护细胞的基本机制是清除受损细胞或蛋白而非修复，因此适度的自噬对成骨细胞的活性和功能具有保护作用，而过度的自噬则会造成成骨细胞进一步损害，如赵丽平等31研究发现高铁环境可引起成骨细胞内自噬体聚集增高，导致成骨细胞矿化、增殖活性降氐

13、，使用3-甲基腺瞟吟(3-MA)抑制细胞自噬，明显降低自噬相关蛋白LC3、Beclinl的表达，使用去铁剂(降铁镀)能够有效降低铁过载环境下成骨细胞自噬水平，表明铁过载可通过过度激活自噬造成成骨细胞功能活性降低。4铁调素在成骨细胞铁代谢异常中的作用铁调素是铁代谢活动中的负调节因子，主要由肝脏合成分泌，经血液循环运输到其他组织细胞中，对机体铁稳态的维持发挥着关键作用。Hepcidin的形成主要受骨形态发生蛋白(BMP)/SMAD和信号转化器及转录激活因子3(STAT3)等信号通路的调控，细胞表面的BMP通过募集铁调素调节蛋白(HemojuvelinfHJV),使得SMAD磷酸化从而激活Hepci

14、din基因转录32,STAT3可在炎症条件下，受IL-6刺激激活铁调素启动因子33。HePCidin对铁代谢的调控主要通过膜铁运输蛋白(Ferrportin,FPN)来实现34,Hepcidin能够与FPN结合形成hepcidin-FPN复合物，诱导FPN泛素化降解，抑制胃肠道系统对铁的摄取，以及肠上皮细胞、巨噬细胞内的铁离子释放入血液中，降低循环系统中的铁水平，导致机体铁含量下降。HePCidin对铁代谢的调控与成骨细胞的功能活性密切相关。Xu等35研究发现Hepcidin可通过下调十二指肠中的FPN1水平,上调成骨相关基因BMP和碱性磷酸酶表达，促进成骨细胞增殖分化、矿化。成骨相关信号通路

15、-catenin能够与TCF/LEF家族的因子TCF4/TCF7L2结合，促进下游成骨相关因子转录诱导骨形成Li等36研究发现，Hepcidin缺乏可导致骨组织铁积累，而铁通过芬顿反应引起氧化应激，氧化应激促使叉头转录因子。亚家族成员3a(F0X03a)与-catenin竞争性结合,从而抑制经典成骨通路Wnt-catenin,导致骨丢失,通过抑制FOXO3a活性可改善Hepcidin缺乏诱导的成骨细胞分化障碍，表明FOXO3a可能是Hepcidin缺乏所致骨质疏松的潜在治疗靶点。微量注射Hepcidin可降低铁过载引起的骨组织铁含量和氧化应激，有效预防因铁过载引起的成骨细胞增殖和矿化能力降低3

16、7。上述研究表明，铁调素抑制细胞铁摄取，对铁过载造成的成骨细胞损伤具有保护作用，以铁调素为靶点或制备人工合成铁调素具有治疗骨质疏松的潜在价值。综上所述，铁代谢失调导致成骨细胞损伤的主要因素在于，细胞内Fe2+过载，通过芬顿反应产生过多ROS产物，造成细胞内氧化系统-抗氧化系统失衡，从而激发氧化应激和铁死亡。目前对铁代谢失衡的调控机制多聚焦于铁自噬和铁调素，靶向铁蛋白自噬和铁调素可能是治疗因铁过载所致成骨细胞功能障碍而造成骨质疏松的有效措施，但仍有一些问题尚未阐释清楚，如铁蛋白自噬的机制是否仅仅局限于NCOA4途径，以及铁调素形成相关信号通路是否参与到铁过载对成骨细胞功能异常的调控中都尚未可知，这也是未来学者将会关注的地方。此外，众多研究证实氧化应激和铁死亡与成骨细胞增殖、分化、矿化密切相关，铁代谢异常可通过这两方面参与骨质疏松、骨肿瘤等骨代谢疾病的发病进程