2023年PBC-AIH重叠综合征的流行病学和临床特征（全文）.docx

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1、2023年PBC-AIH重叠综合征的流行病学和临床特征（全文）自身免疫性肝病（AILD）是一组由自身免疫反应介导的肝脏疾病，主要包括原发性胆汁性胆管炎（PBC）、自身免疫性肝炎（AIH原发性硬化性胆管炎（PSC）和免疫球蛋白G4相关硬化性胆管炎（IgG4-SC）等。同时具备两种或以上临床和病理学特征的疾病被称为重叠综合征，包含PBC-AIH、AlH-PSC和PBC-PSC等其中PBC-AIH重叠综合征最常见。与单纯PBC相比,PBC-AIH重叠综合征患者病情进展快、预后差。若不及时治疗，发生肝硬化不良事件、肝移植和死亡的风险都显著升高。治疗上，除了熊去氧胆酸（UDCA）外，通常还需应用免疫抑制

2、剂。由于其诊断标准的不确定性及临床医生对其认识不足，该病易漏诊、误诊。因此，本文对PBC-AIH重叠综合征的诊治研究进展进行了综述,以便早期精准识别和治疗。一、流行病学目前尚缺乏大样本流行病学调查，其在普通人群中的流行病学数据相对较少，临床中多在PBC人群中报道PBC-AIH重叠综合征患病率。PBC呈全球性分布，其流行病学在世界范围内差异较大,TingtingLvetal最近的一篇荟萃分析中发现，PBC全球综合发病率和患病率分别为1.76/10万和14.60/10万，欧洲、北美地区较高，亚太地区相对较低。多个文献统计了亚太地区PBC流行率，其患病率在4.75/10万到33.8/10万不等，并不

3、低于国外文献报道。有文献总结了1998年至2013年期间按不同诊断标准回顾不同年限的多项研究，发现在PBC患者中PBC-AIH重叠综合征患病率在1.2%25%不等。文献报道的患病率的广泛差异可能与种族差别、研究年代不同、流行病学调查设计、医疗水平差异、应用不同诊断标准等因素有关。PBC-AIH重叠综合征的发病机制至今尚不清楚，可能与遗传、环境等因素相关。PBC-AIH重叠综合征有其独特临床表现、实验室指标、影像学及组织学特点，因此了解该疾病的临床特征，对其诊治有重要提示作用。二、临床特征PBC及AIH的临床表现多样，大部分患者起病隐匿，早期常无症状,因体检发现自身抗体或生化异常而确诊；部分患者

4、起病急，因急性重症肝炎或肝衰竭而就诊。PBC-AIH重叠综合征患者可有PBC胆汁淤积及AIH肝细胞受损的共同表现，可出现乏力、皮肤瘙痒、嗜睡等不适，随着疾病进展，骨代谢异常、脂溶性维生素缺乏和脂肪泻、高脂血症和皮肤黄色瘤等也有发生。与单纯PBC或AIH相比，其进展更快且易合并其他自身免疫性疾病的特征。杨宁等发现PBC-AIH重叠综合征组黄疸、纳差发生率明显高于单纯PBC组(P0.05).YiJiangetal发现干燥综合征是PBC-AlH重叠综合征最常见的肝外自身免疫性疾病，并且PBC-AIH重叠综合征组相比于单纯PBC组、AIH组干燥综合征的发生率、肝硬化相关并发症的发生率、发生感染性休克的

5、风险更高。因此，早期、全面的关注患者症状体征，并以此为提示完善后续检查，对早期诊治有重要意义。三、辅助诊断1、实验室改变单纯PBC生化指标改变以碱性磷酸酶（ALPI谷氨酰转肽酶（GGTXIgM水平升高为主，AIH患者以丙氨酸转氨酶（ALTX谷草转氨酶（ASTIgG升高为主。因此当胆汁淤积和肝细胞损伤的特征共存于同一患者，应考虑PBC-AIH重叠综合征的可能。作为一种自身免疫性疾病,大量研究证明PBC-AIH重叠综合征与多种自身抗体相关，尽管部分自身抗体不具有特异性，但抗体阳性成为诊断疾病的重要条件。PBC-AIH重叠综合征患者可兼有PBC和AIH的特异性自身抗体。血清AMA特别是AMA-M2亚

6、型阳性对PBC诊断有较高的敏感性和特异性。另外，部分ANA（例如SPIo0、gp210x抗P62、抗板层素B受体抗体等）阳性在AMA阴性时可作为诊断PBC另一重要标志。AIH患者中，可见ANA、ASMA阳性，另外该疾病中还可见抗可溶性肝抗原/肝胰抗原抗体、抗肝肾微粒体抗体-1型和（或）抗肝细胞溶质抗原-1型等。若一位患者血清中同时检测出上述两种疾病的相关抗体，应考虑重叠综合征的存在。然而，仅凭自身抗体阳性并不能直接诊断该疾病,如在部分健康人或其他肝病患者中也可见AMA阳性，多种结缔组织病中也有ANA的检出。因此,诊断过程中要结合患者血清学、免疫学及组织学多方位的指标。相反，部分患者可在病程全程

7、中标志性抗体阴性，因此，密切随访、发现更多特异性抗体对诊断疾病有重要意义。目前随着检验技术的提高，临床中发现多种新型抗体。Himotoetal研究中50%PBC-AIH重叠综合征患者及15%AIH患者p53抗体阳性,PBC患者阳性率仅为2.4%,这种阳性率的差异有助于PBC-AlH重叠综合征的鉴别。抗dsDNA抗体与PBC-AlH重叠综合征相关（PBC-AIH重叠综合征为37.5%,PBC为9.9%,P0.01）o因此，临床中发现P53抗体、抗dsDNA抗体等阳性PBC患者，应进一步完善肝组织病理相关检查，以便更好识别PBC-AIH重叠综合征。2、影像学改变影像学可为肝病患者提供客观的无创诊断

8、依据，如可行腹部超声、计算机断层扫描（CT）、磁共振成像（MRlX磁共振胰胆管成像（MRCP）等。此外，腹部核磁对发现肝硬化及其并发症、肝癌等也有指导意义。通过影像学检查不仅可以提示疾病，并可除外肝外胆道梗阻、PSC或其他大胆管病变。PBC-AlH重叠综合征患者可能表现为孤立的AIH或PBC的影像学特征，因此，影像学表现对诊断无特异性意义。除上述检查，目前瞬时弹性成像（TE）可作为一种评估肝纤维化程度的无创性检查手段，尤其对于疾病晚期难以行有创检查的患者具有指导意义。有文献通过对70例PBC-AIH重叠综合征患者行TE检查，发现肝脏硬度值（LSM）高于健康对照组,且随着纤维化程度的增加，LSM

9、值逐渐增加。LSM虽然受肝脏炎症程度等因素影响，但其在检测严重纤维化方面明显优于基于4因子的肝纤维化指数（FIB-4XAST/PLT比率指数（APRI）,该项检查有助于评估患者病情及指导诊治，可广泛的应用于临床中。3、肝组织病理学表现肝组织学检查对PBC-AIH重叠综合征的诊断至关重要，在欧肝指南巴黎标准中肝组织病理是不可或缺的诊断依据。PBC的病理特征是非化脓性破坏性胆管炎；AIH的病理表现主要是界面性肝炎、淋巴细胞-浆细胞浸润、玫瑰花环和穿入现象，PBC-AIH重叠综合征兼具PBC和AIH的组织病理学特征。另外，可以通过免疫染色探究肝组织中浆细胞IgG与IgM比值来确定组织学上的主要免疫表

10、型。研究发现IgG/IgM在PBC组和PBC-AIH重叠综合征组明显低于AIH组（中位数分别为1.2、1.1、5.2,P0.01）,从而得出PBC-AIH重叠综合征患者的免疫表型与PBC相似。肝组织学检查是诊断PBC-AIH重叠综合征重要而可靠的依据，一方面可明确诊断、精确评价肝病分级和分期，并对抗体阴性或指标达不到诊断标准的不典型患者的确诊有指导作用；另一方面，通过肝组织病理学可排除少部分血清病毒标志物阴性的隐匿性病毒性肝炎、脂肪性肝病及遗传代谢性肝病等，对临床诊治有重要意义。本文摘自：马莉，高丽丽，段雪飞.原发性胆汁性胆管炎-自身免疫性肝炎重叠综合征诊治进展.实用肝脏病杂志,202326(2):301-304.