2023肥胖相关肿瘤发生机制和防治研究进展(全文).docx
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1、2023肥胖相关肿瘤发生机制和防治研究进展(全文)摘要超重、肥胖是包括心血管疾病、2型糖尿病和代谢综合征等多种疾病的主要危险因素,并对恶性肿瘤风险和预后产生负面影响。肥胖已被证明是一些恶性肿瘤的独立危险因素,包括乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌、胃癌、结直肠癌、肾癌、食管腺癌、胰腺导管腺癌和肝癌等。但关于肥胖促进肿瘤发生的机制知之甚少,目前主要集中在肥胖后的胰岛素抵抗、脂肪因子失调、性激素失衡、全身炎症、免疫系统变化和肠道菌群失调。这些机制并不是单独地在起作用,而是以炎症为基础,相互联系、相互促进肿瘤的发生。肥胖对恶性肿瘤的发展和死亡率的影响,大部分可以通过饮食结构的调整和增加体育锻炼来预防。以抗炎
2、为基础的药物治疗可作为预防的优先策略,减重手术也为肥胖相关恶性W瘤的预防和治疗提供更多选择。本文将综述超重和肥胖促进恶性S中瘤发生、发展的机制,并探讨未来肥胖患者的肿瘤预防和治疗措施。21世纪肥胖已经成为一个重大公共卫生问题,全球成人和儿童超重、肥胖率都在上升,给公共卫生和世界经济造成巨大负担。肥胖是心血管疾病和2型糖尿病在内的几种疾病的主要危险因素1,大约90%的2型糖尿病可以归因于肥胖2。在长期的研究过程中,发现肥胖与恶性肿瘤发病率升高和恶性W瘤相关死亡风险增加有关。据估计,体质指数超过40kgm2的男性和女性死于恶性S中瘤的总体风险分别高出1.5和1.6倍4,男性肥胖患者患肝癌和胰腺癌的
3、风险分别增加了2.6倍和4.5倍;而肥胖女性因肾癌和肠癌而死亡的风险分别增加了4.8倍和5.3倍5-6,在所有恶性W瘤死亡中,男性和女性分别有14%和20%是由于超重和肥胖4因素引发的。恶性肿瘤是一种复杂的疾病,包含遗传、环境、临床和生活方式等影响因素,所有这些因素都会导致肿瘤的发生和恶性进展。饮食早已被证明对肿瘤的生长有直接作用口,研究发现肥胖和肿瘤之间的一个关键联系是慢性炎症增加和免疫细胞群的变化8。流行病学证据表明,肥胖是多种恶性肿瘤的独立危险因素,包括乳腺癌9-10、子宫内膜癌、卵巢癌、胃癌11、结肠癌12、肾癌13、食管腺癌、甲状腺癌、胰腺导管腺癌14和肝癌4。相反,现有的证据表明,
4、肥胖不是某些肿瘤发展的关键因素,如睾丸癌15。此外肺癌和头颈部鳞癌,在肥胖者中也不太常见16。这也就说明了肥胖对不同器官的恶性肿瘤风险的影响并不相同,而且肥胖引发的肿瘤促进机制不仅是组织特有的,而且是性别特有的。关于肥胖与肿瘤关系的研究,涉及全身和细胞层面的多个因素,目前认为肥胖通过一系列的病理生理改变增加了恶性肿瘤发病率和恶性肿瘤相关死亡风险,包括胰岛素抵抗(高胰岛素血症和高血糖)、脂肪因子失调(高瘦素和低脂联素)、性激素(雌激素、雄激素)失调、全身炎症、免疫系统变化和肠道菌群失调,所有这些都可能影响恶性肿瘤的发生17-19,见图Io本文将讨论肥胖对肿瘤发生、发展的潜在机制及其对肿瘤预防和治
5、疗方面的影响进展。ff1.I肥胖促进肿痛发生的系统机制注:、EFAs,non-esteifkdfat1.yacids.再酯化肮肪酸:I1.-IB.inte*ukin-1.B.白细胞介素-甲;I1.-6,in1.orknikin-6白细胞介素-6;TNF-.tumorIWcmtde田-.肿嘀坏死因子r;SHBGwM1.hurmunebindingg1.tbu1.in.性激*结合量向O1潜在机制1.1胰岛素抵抗肥胖通过不同的机制触发胰岛素抵抗(insu1.inresistance,IR),但它主要通过升高的非酯化脂肪酸(nonesterifiedfattyacids,NEFAS)起作用也被称为游离
6、脂肪酸(freefattyacids,FFAs),这些脂肪酸来自脂肪细胞20。高饱和的NEFAs导致胰岛素受体底物(insu1.in-receptorsubstrates,IRS)1和IRS2的磷酸化抑制胰岛素信号转导21,在肥胖相关的IR综合征中,胰岛素和血糖均升高。众所周知,肿瘤细胞表现出葡萄糖代谢的变化,特别是它们依赖糖酵解作为一种能量产生手段22。这就意味着肿瘤细胞需要更多的葡萄糖来提供能量,有研究显示,肿瘤细胞通过上调葡萄糖转运蛋白表达克服了这一缺点,从而增加了它们对葡萄糖的摄取,并潜在地增加了它们对肥胖引起的全身葡萄糖水平升高的敏感性23。全身葡萄糖水平的升高可能通过为肿瘤细胞提供
7、所需的能量来维持其快速分裂的状态,从而影响肿瘤的发生和进展24。高浓度的胰岛素、葡萄糖和NEFAs是细胞存活、生长和增殖的强大促进剂,对肿瘤前体细胞也有类似的作用。高血糖还导致缺氧诱导因子-Ie(hypoxiainducib1.efactor-1.zH1.F-IC()的激活,这增加了肿瘤细胞在低氧条件下的存活率,并进一步增强了糖酵解酶的表达25。肥胖和IR也会增加胰岛素样生长因子(insu1.in-1.ikegrowthfactor,IGF-I)的表达,IGF-I和胰岛素具有相似的分子结构,二者不仅能分别与靶细胞胰岛素样生长因子受体(insu1.in-1.ikegrowthfactorrece
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