2022海曲泊帕临床应用指导原则(全文).docx
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1、2022海曲泊帕临床应用指导原则(全文)海曲泊帕(海曲泊帕乙醇胺片)是我国自主研发的新一代口服、小分子、非肽类血小板生成素受体激动剂(TPO-RA),用于治疗既往对糖皮质激素、免疫球蛋白等治疗反应不佳的慢性原发性免疫性血小板减少症(ITP)成年患者以及对免疫抑制治疗(IST)反应不佳的重型再生障碍性贫血(SAA)成年患者,效果显著,其在恶性肿瘤化疗所致血小板减少症、非重型再生障碍性贫血(NSAA),移植后血小板减少等其他血小板减少症领域的相关研究正在进行中。中国临床肿瘤学会(CSCO)抗肿瘤药物治疗安全管理专家委员会组织多学科专家对海曲泊帕作用机制、临床前及临床研究数据、临床应用中的推荐及不良
2、反应管理进行系统梳理,为临床使用海曲泊帕提供更多指导,以进一步规范用药,提升患者获益。1海曲泊帕的概述1.1 海曲泊帕的作用机制海曲泊帕是二代小分子、非肽类TPO-RA,化学结构与艾曲泊帕、阿伐曲泊帕等同类产品不同,是化学药品1类新药。海曲泊帕与艾曲泊帕、阿伐曲泊帕等小分子TPO-RA类似,也是一种可识别血小板生成素受体(TPO-R)跨膜结构域的口服小分子制剂。它可与TPO-R的跨膜区相结合,从而激活TPO-R依赖的STAT.PI3K和ERK信号转导通路,刺激巨核细胞增殖和分化,促进血小板生成。因海曲泊帕与TPO-R跨膜区结合不同于内源性血小板生成素(TPO)与胞外区结合的作用机制,故不会与内
3、源性TPO产生竞争,且理论上二者具有协同效应。另外,海曲泊帕的小分子、非肽类化学结构也决定了其不具有肽类TPO-RA(如罗米司亭)的免疫原性。1.2 海曲泊帕的药代动力学特征有研究分别对健康受试者和慢性ITP患者口服海曲泊帕的药代动力学进行了评价,健康受试者连续iod口服剂量范围为2.5-7.5mg的海曲泊帕与单次给药试验结果相似,血药浓度-时间曲线呈现双峰现象,即在给药后1-2h首次达到峰值,表明有一个较快的吸收过程,在给药后7-10h血药浓度第2次达到峰值。还有研究显示,慢性ITP患者在空腹口服海曲泊帕2.5-7.5mg后,血药浓度随着剂量的增加而增大,每天给药1次,血药浓度在给药后25h
4、达到峰值,连续给药至约10d时血药浓度达到稳态。海曲泊帕吸收后被广泛代谢,主要排泄途径是粪便(89.05%),其次是尿液(8.62%)海曲泊帕血浆消除半衰期11.94O.1ho13海曲泊帕的药效动力学特征研究显示,健康受试者连续10d口服剂量范围为2.5-7.5mg的海曲泊帕,从连续服药第6天开始血小板计数(P1.t)呈持续增长,在第12天至第14天(停药后24d)达到峰值,2.5、5.0、7.5mg组P1.t相比基线平均最大增长率分别为34.1%、69.9%和98.2%。随后P1.t逐渐回落,在第28天(停药后18d)时2.5mg组P1.t基本降至基线,而5.0、7.5mg组的P1.t相比基
5、线平均最大增长率分别为18.8%和32.2%慢性ITP患者连续14d口服剂量范围为2.57.5mg的海曲泊帕后,2.5、5.0、7.5mg组分别有12.5%、58.3%和66.7%的患者在第28天(停药后14d)P1.t5010V1.o2海曲泊帕的临床研究2.1 海曲泊帕治疗ITP的In期临床研究在一项海曲泊帕治疗ITP患者的多中心、随机对照m期临床研究中,共424例一线治疗无效或复发的ITP患者入组。研究结果显示,服用剂量为2.5、5.0mg海曲泊帕8周后P1.t501.091.的受试者比例分别为58.9%和64.3%,均显著高于安慰剂组(5.9%),且5.0mg起效更迅速,达治疗反应的中位
6、时间更短(14d比21d)。海曲泊帕治疗24周可持续产生血小板应答,2.5、5.0mg组P350x1091.的次数不少于总检测次数3/4的患者比例分别为39.9%和49.7%,总反应持续中位时间分别为101.104do共有276例受试者进入24周扩展阶段继续接受海曲泊帕治疗74.9%的受试者至少1次P1.t301.091.且较基线PIt增加不低于2倍。2.2 海曲泊帕治疗IST反应不佳SAA的II期临床研究在一项海曲泊帕治疗IST反应不佳SAA患者的多中心、单臂、开放II期临床研究中,55例对1ST反应不佳且不适合或不愿意移植的SAA患者接受海曲泊帕(起始剂量7.5mg)治疗,当PIt较基线增
7、力口201071.时,每2周海曲泊帕剂量递增2.5mg,1次/d,最多增至15mg,共52周。结果显示,治疗第18周时23例(41.8%)获得血液学应答,治疗第24周时24例(43.6%)获得血液学应答;33例受试者继续接受海曲泊帕治疗至第52周,27例(49.1%)获得血液学应答。初始应答中位时间为7.9周,83.9%的受试者显示出持续缓解。由于复发患者少,故中位缓解时间尚未达到,12个月无复发生存率为82.2%o3海曲泊帕的临床应用推荐3.1 海曲泊帕获批适应证适用于既往对糖皮质激素、免疫球蛋白等治疗反应不佳的慢性ITP成年患者,以提高P1.t并减少或防止出血;适用于1ST反应不佳的SAA
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