脂质体阿霉素治疗乳腺癌的临床研究.pptx

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1、脂质体阿霉素治疗乳腺癌脂质体阿霉素治疗乳腺癌的临床研究的临床研究内内 容容蒽环类药物临床应用概况蒽环类药物临床应用概况脂脂 质质 体体 阿阿 霉霉 素素 介绍介绍脂质体阿霉素治疗乳腺癌的临床研究脂质体阿霉素治疗乳腺癌的临床研究蒽环类药物包括阿霉素（ADM）、柔红霉素（DNR）、表阿霉素（EPI或E-ADM）、米醌（MTT、DHAD）、吡喃阿霉素（THP）等。 此类药物对于肿瘤的抑制作用主要通过与肿瘤DNA结合；自由基的生成；与金属离子及细胞膜结合达到抗肿瘤的作用。研究表明，对于70%的实体肿瘤蒽环类药物都具有良好的疗效。蒽环类开启乳腺癌化疗的新篇章蒽环类首次分子合成于60年代1975年，蒽环类

2、应用于乳腺癌的治疗乳腺癌辅助化疗乳腺癌辅助化疗3030年：成就卓著年：成就卓著(EBCTCG, 1983-2013)(EBCTCG, 1983-2013)不化疗联合化疗蒽环联合紫杉/纯蒽环的扩展方案蒽环联合方案显著降低早期乳腺癌的死亡风险确定无论年龄、淋巴结状态、HR均从化疗中获益联合化疗显著降低十年16%死亡风险确立蒽环为核心的化疗方案是乳腺癌治疗的标准方案，显著降低死亡风险1、蒽环为基础的方案联合紫杉降低14%患者死亡风险2、纯蒽环的扩展方案与蒽环联合紫杉无差异。EBCTCG荟萃分析 (2011)8575例妇女：任何蒽环类方案(82% N+)05100102030405018.0%23.1

3、%39.6%34.6%无化疗 蒽环类RR=0.8495%CI=0.78-0.91Log-rank 2p0.0000110年获益5.0%时间 (年)任何死亡 (%)总死亡率 (N=9527)05100102030405012.8%15.7%27.1%23.2%CMF蒽环类RR=0.8495%CI=0.76-0.92Log-rank 2p=0.000210年获益3.9%时间 (年)任何死亡 (%)EBCTCG. Lancet Oncol 2011; DOI:10.1016/S0140-6736(11)61625-5.EBCTCG 2011 化疗荟萃分析总结：乳腺癌死亡率EBCTCG. Lancet

4、 Oncol 2011; DOI:10.1016/S0140-6736(11)61625-5.蒽环类为基础方案治疗乳腺癌的相对获益不依赖于:年龄、淋巴结状态、肿瘤分化、激素受体状态、或激素受体阳性的患者是否接受内分泌治疗DFS最终分析(10.3年)Slamon D, et al.SABCS 2015, S5-04Presented By Joanne Blum at 2016 ASCO Annual MeetingABC研究设计研究设计Presented By Joanne Blum at 2016 ASCO Annual Meeting淋巴结+或高危淋巴结-患者分层标准淋巴结数量(1、1-3

5、、4-9、10)；激素受体状态(ER或PgR+，双阴性)组1(TaxAC)组2(TC)A TAC q 3周B AC q 3周C AC q 2周D AC q 2周PTX q 1周PTX q 1周PTX q 2周TC q 3周每项研究的组1治疗方案USOR 06-090：仅1A治疗方案NSABP B-46I/USOR 07132：仅1A治疗方案NSABP B-49：研究者选择1A-1DER+或PgR+患者至少接受5年内分泌治疗ABC研究：无浸润性疾病生存期研究：无浸润性疾病生存期Presented By Joanne Blum at 2016 ASCO Annual Meeting随机分组后时间，

6、年无浸润性疾病生存期(%)治疗方式N事件数量IDFS0TC209422088.2%=2.5%TaxAC206217990.7%200515991014858594358136196515751007847566317132HR=1.23,95% CI(1.01-1.50)P=0.04NCCN推荐的乳腺癌14个辅助/新辅助化疗方案中12个是以蒽环类为基础的化疗方案u蒽环类药物治疗血液恶性肿瘤和实体肿瘤疗效确切。u蒽环类药物存在心脏毒性心脏毒性呈进展性与不可逆性，且第1次使用就可能对心脏造成损伤。u早期监测和提前预防蒽环心脏毒性显得尤为重要。Chinese Clinical Oncology Oc

7、t 2013 Vol 18 No 10蒽环类药物蒽环类药物心脏毒性心脏毒性急 性慢 性发生在给药后的常表现为心内传导紊乱和心律失常极少数表现心包炎和急性左心功能衰竭发生在化疗的表现为左心室功能障碍，最终导致心衰发生在化疗后表现心室功能不全、心衰、心肌病、心律失常等迟发性 Meta 分析，18项研究纳入，共49017例肿瘤患者，使用蒽环类治疗的有22815例，其心脏毒性结果如下表所示： 中位随访9年结果类别类别发病率发病率95%可信区间可信区间临床心毒性6%3%-9%亚临床心毒性18%12%-24%研究结果表明：尽管化疗方案不断改良，心脏毒性发病率依然高，尤其是研究结果表明：尽管化疗方案不断改良

8、，心脏毒性发病率依然高，尤其是亚临床心毒性，其发病率是临床心毒性的亚临床心毒性，其发病率是临床心毒性的3 3倍，更应得到临床医生的关注。倍，更应得到临床医生的关注。Lotrionte M, et al.Am J Cardiol. 2013. 112(12): 1980-4Review and Meta-Analysis of Incidence and Clinical Predictors of Anthracycline Cardiotoxicity 合计纳入合计纳入55项项RCT，该分析结果如下：，该分析结果如下：类别类别OR95%CI含蒽环VS不含蒽环5.432.34-12.62蒽环V

9、S米托蒽醌2.881.29-6.44大剂量VS持续静滴4.131.75-9.72表阿霉素VS阿霉素0.390.20-0.78脂质体VS非脂质体0.180.08-0.38心脏保护VS非保护0.210.13-0.33蒽环类药物临床心毒性风险评估蒽环类药物临床心毒性风险评估研究同时发现：亚临床心毒性分析结果与临床心毒性相似Smith LA, et al. BMC Cancer. 2010. 10: 337.蒽环类药物心脏毒性循证医学2 2Cardiotoxicity of anthracycline agents for the treatment of cancer: systematic rev

10、iew and meta-analysis of randomised controlled trials急性淋巴细胞白血病患者使用蒽环治疗急性淋巴细胞白血病患者使用蒽环治疗5 5年后死亡心肌病理（尸检）年后死亡心肌病理（尸检）左图：心肌纤维化，坏死； 右图：心肌细胞空泡化典型病例典型病例蒽环类药物的最大累积剂量蒽环类药物蒽环类药物推荐最大累积剂量推荐最大累积剂量阿霉素（阿霉素（ADMADM）550 mg/m550 mg/m2 2（放射治疗或合并用药，（放射治疗或合并用药， 350-400 mg/m 350-400 mg/m2 2）表阿霉素（表阿霉素（EPIEPI）900-1000 mg/m9

11、00-1000 mg/m2 2（用过（用过ADMADM， 800 mg/m 800 mg/m2 2）吡喃阿霉素（吡喃阿霉素（THPTHP）950 mg/m950 mg/m2 2柔红霉素（柔红霉素（DNRDNR）550 mg/m550 mg/m2 2去甲氧柔红霉素（去甲氧柔红霉素（IDAIDA）290 mg/m290 mg/m2 2阿克拉霉素（阿克拉霉素（ACMACM）2000 mg2000 mg（ 用过用过ADM 800 mg ADM 800 mg ）米托蒽醌（米托蒽醌（MITMIT）160 mg/m160 mg/m2 2（用过（用过ADMADM等药物，等药物， 120 mg/m 120 mg

12、/m2 2 ）Expert Opin. Pharmacother. 2007; 8:1039-1058.阿霉素累积剂量与心衰发生的关系阿霉素累积剂量阿霉素累积剂量心衰发生率心衰发生率Von Hoff DDVon Hoff DDSwain SMSwain SM400 mg/m400 mg/m2 23 %3 %5 %5 %550 mg/m550 mg/m2 27 %7 %26 %26 %700 mg/m700 mg/m2 218 %18 %48 %48 %Ann. Intern. Med. 1979; 91:710-717.Cancer 2003; 97:2869-2879.两个主要研究中阿霉素累

13、积剂量和心衰发生率的关系1 1）蒽环类药物的慢性及迟发性心脏毒性与其累积剂量呈正）蒽环类药物的慢性及迟发性心脏毒性与其累积剂量呈正相关；相关；2 2）蒽环类药物没有绝对的安全剂量，低剂量蒽环类药物也蒽环类药物没有绝对的安全剂量，低剂量蒽环类药物也可能引起心脏毒性；可能引起心脏毒性； 原因：可能是个体差异，患者体内代谢蒽环类药物相关基因的原因：可能是个体差异，患者体内代谢蒽环类药物相关基因的差异性导致其对蒽环的易感性不同。差异性导致其对蒽环的易感性不同。3 3）蒽环类药物对心脏的器质性损害从第）蒽环类药物对心脏的器质性损害从第1 1次应用时就有可能次应用时就有可能出现。出现。Circulatio

14、n 1997; 96:2641-2648.J Am Soc Echocardiogr 2007; 20:1351-1358.蒽环类药物心脏毒性特征 Crit.Rev.Oncol/Hematol 2005;54:171-196 心脏是人体最大的耗能器官，线粒体是能量的主要来源，因此心脏的线粒体非常丰富，是产生活性氧簇（ROS）的根源。 心脏比其他组织缺乏清除自由基的酶（超氧化物岐化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶），其抗氧化作用较弱。 心脏更易受蒽环类药物的损伤。心脏更易受蒽环类药物的损伤。Pharmacological Reports 2009;61:154171.心脏对蒽环类药物心脏毒性的

15、易感性 蒽环类药物心脏毒性作用机制 细胞内铁离子和氧化还原蛋白改变 Haber-Weiss reaction Haber-Weiss reaction Fenton reaction Fenton reaction蒽环和铁离子结合催化蒽环和铁离子结合催化生成羟自由基，羟自由生成羟自由基，羟自由基为高毒性，难以清除基为高毒性，难以清除，进而损伤心肌细胞。，进而损伤心肌细胞。心脏毒性的高危因素有高血压病史者有高血压病史者原有心血管疾病者原有心血管疾病者既往接受过蒽环类药物治疗既往接受过蒽环类药物治疗既往或目前正进行纵隔放疗既往或目前正进行纵隔放疗年轻患者年轻患者年龄大于年龄大于6565岁岁非非-

16、-美洲后裔美洲后裔女性女性21-21-三体综合征患者三体综合征患者（先天愚型或伸舌样痴呆），合用其他有心脏毒性的抗肿瘤药物合用其他有心脏毒性的抗肿瘤药物Bovelli, D.; Plataniotis, G.; Roila, F. Ann Oncol 21 Suppl 5:v277-v282; 2010限制累积剂量限制累积剂量改变用药方式及时间改变用药方式及时间使用药物预防使用药物预防使用新的剂型，例如使用新的剂型，例如脂质体阿霉素脂质体阿霉素。心脏毒性的治疗1、对症处理、对症处理2、心衰应常规联用、心衰应常规联用3种药物：种药物：u 血管紧张素转化酶抑制剂（血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）u 血管紧张素受体拮抗剂（血管紧张素受体拮抗剂（ARB）u -受体阻滞剂受体阻滞剂3、心脏保护剂、心脏保护剂/营养剂营养剂小 结v蒽环类药物是临床上最常用的有效的抗肿瘤药物，但因导致蒽环类药物是临床上最常用的有效的抗肿瘤药物，但因导致严重的心脏毒性往往限制其在临床上的应用。严重的心脏毒性往往限制其在临床上的应用。v美国心脏协会（美国心脏协会（AHAAHA）推荐，采取蒽环类药物治疗时，要密切）推荐，