从事微丸包衣研究心得与感悟 附包衣微丸型片剂质量影响因素的研究进展.docx

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1、从事微丸包衣研究心得与感悟根据自己在微丸研究过程中的遇到的情况，系统总结了影响微丸制备的四个 因素，包括包衣材料、原材料、进风湿度、投料量，同时探讨了增重的计算及小 试中的部分问题。特此整理，以供讨论。包衣材料因素1包衣材料的选取-浊点的影响由于非可逆型质子泵抑制剂奥美拉噗、埃索美拉喋、兰索拉喋等由于本身化 合物结构特性，需要制成肠溶制剂。通常使用的肠溶材料具有酸性官能团，因此 在拉噗类药物制剂研发和仿制过程中通常会在APl和肠溶材料之间包被一层 隔离层（隔离衣），当然还包括其他其他需要包被隔离衣的药物。阿斯利康为了延长奥美拉喋药物方面的专利保护时间，在后续的专利中提到 包被隔离衣使用的HPC

2、的浊点不低于38,不仅能满足剂型的释放要求，而 且能够使剂型的专利期得到延长和保护。在其埃索美拉喋镁肠溶片专利中也提到 过对聚合物浊点的要求。根据研发过程中遇到的情况的处理经验来看，逐渐升高聚合物溶液的温度， 当温度低于聚合物浊点时，溶液成透明状态；当聚合物溶液温度达到浊点时飞溶 液中聚合物聚集，溶液由透明状态转变为浑浊状态。温度升高削弱了 HPC亲水 基的水合作用，这有利于聚集体生成，是促使其临界胶团浓度随温度升高而降低 的原因。有文献报道当开氏温度为310.15 K时（即溶出介质37.0C）, HPC的临界 胶束浓度大约低于0.007 mmol -L-Io在浓度大于CMC时，在水溶液中，其

3、分 子是以聚集状态存在。以此为参考，若聚合物的浊点低于溶出曲线测定温度，聚 合物会影响API溶出速率而影响药物释放。可根据自制制剂与参比制剂溶出速 度快慢比较来选定不同浊点的HPMC. HPC等聚合物，亦可使用不同浊点的聚 合物配制成一定配比的溶液进行包衣。浊点测定：将聚合物配制成质量分数约为3%溶液，水浴加热，逐渐升温, 溶液出现浑浊时的溶液温度即浊点，单位o2包衣材料的选取-分子量影响由于技术和原料来源的差别，同等型号的HPMC,国产HPMC分子量范 围比国外生产的HPMC分子量范围宽。用国产和进口两种HPMC配制成质量 分数相同的HPMC溶液，国产HPMC溶液黏度稍大。对释放速率对聚合物

4、黏度敏感的药物要着重考察聚合物分子量对载药素丸、 包被隔离衣对释放速率的影响。若聚合物黏度对药物释放影响不大或无影响，首 当其冲选取国产品牌。为排除广告之嫌和对国产厂家的保护本文未提及HPMC 品牌。原料药因素1原料药的晶型影响一般制剂采用原料药以稳定晶型为主。流化床制备微丸以底喷法居主，采取 药物混悬液和药物溶液方式供药。药物混悬液是药物的不良溶剂或者药物微溶的溶剂制备含药混悬液，药物不 溶或微溶于该溶剂。流化床制备微丸时，溶剂挥发，粘合剂之间形成空间网状结 构，将药物覆载到丸芯上，原料药不宜转晶或极微量转晶，晶型对药物溶出产生 的影响微乎其微。而药物溶液供药制备微丸，药物可能以转晶、部分转

5、晶或不定 型结晶形式覆载到丸芯上。可根据参比制剂中APl晶型确定仿制药制备载药素丸时的供药方式。2原料药的粒径采用药物混悬液制备载药微丸时。API的粒径对收率有影响，小粒径相对 大粒径收率较高。若易溶或微溶的药物粒径对药物的溶出速率影响不大，可适当 降低APl粒径。对于难溶性药物粒度愈小比表面积愈大，接触周围介质的面积愈大，溶出速 率愈大，尤其针对难溶性药物，溶出过程往往为吸收过程的限速过程，则粒度与 药物的吸收就可能存在一定的关系。建议制备粒径0.5 mm及以下的微丸，上药雾滴粒径20 Um,在研发和 生产此类微丸时，个人建议将API粒径降低至粒径分布D90小于15或10 Umo粒径过大时收

6、率会降低。一般研发会考察难溶性药物的粒径对溶出的影响。若将难溶性药物制备粒径 较小的微丸或载药素丸(粒径 0.5 mm)时粒径与收率矛盾，可以考虑是否选 用药物溶液方式供药(同时参考参比制剂的晶型决定)。采用药物溶液制备载药 微丸，对API的粒径没有要求，但需要考虑APl在制剂中的晶型是否使用该供 药方式。进风湿度1进风湿度过大流化床制备载药微丸时，需要对进风湿度进行严格控制。若进风湿度相对较 大，此时流化床干燥效率太低，对微丸的载药素丸、隔离层或功能性包衣层等结 构密实程度造成影响，可能导致溶出过快。2进风湿度过低若进风湿度相对较小，此时流化床干燥效率较高，易引发喷雾干燥现象而降 低收率。湿

7、度过低制备粒径较小的微丸是可能在导流筒、床壁部位产生静电影响 功能性包衣层的均匀性。在功能性包衣材料里面加入适量MS可降低静电。小试 试验为防止出现静电可以用空气加湿器适当加湿。喷液速度喷液速度开始时不宜太快，应由小流速逐渐提高稳定速度。稳定速度可结合 莫里尔烯湿图计算。计算方法参见图K增重的计算微丸在制备过程中同时存在包被、破碎、剥离、摩擦、碰撞等因素，在计算 增重是不能以质量的增加来计算增重。举例：载药素丸包被隔离层、肠溶层等功能性包衣时，由于包被功能性包衣 层前期载药素丸由于碰撞、摩擦等因素会有少量的药物剥离、磨损，载药素丸的 质量变小，此时按照称重计算增重，实际增重会相对较大。假如投入

8、的载药素丸总重100 g,质量不损失的话，增重30%时的总重应 为130 g。但实际包衣前期载药素丸会发生部分损失，载药素丸实际重量变小， 按照增重至130 g时其包被的功能性包衣就会增加。通常按照称重法计算会比 实际测得增重大约3%5%o称重法可适用于粗略计算喷入包衣液质量。计算方法：载药素丸含量为ml (gg),包被功能性包衣后含量为m2 (gg)增重=(ml-m2) /m2* 100%按照此方法计算，其载药素丸存是存在含量差，该方法只是能够得到相对准 确的增重。为了降低包被功能性包衣层时前期载药素丸的损失，可以采用较小的供液速 度，此时所需要的雾化压力相对较小，载药素丸流化状态不剧烈，损

9、失较少。直 到载药素丸均匀包被上功能性包衣层后，逐渐调大供液速度和雾化压力。可在包 衣液中加入适量色素，判断采用一定的低供液速度多长时间使载药素丸均匀的包 被上一层较薄的功能衣（此法会浪费一些载药素丸）。投料量的影响静床深度与投料量有关，对于同一型号的流化床而言投料量越多，静床深度 就越高。在生产过程中随着微丸的制备，导流筒外部微丸就越多，空气阻力越大, 当空气阻力达到一定程度后，则气流选择从阻力相对较小导流筒下方的气流分布 孔进入导流筒，进风频率、进风温度不变的情况下，进入导流筒内部的风量变大, 进入导流筒内部的热量增大，导流筒内部产生的喷雾干燥效应增强，收率降低， 与此同时进入导流筒外部的

10、空气不能使喷液后的微丸及时干燥而黏连和板结（肠 溶层时易板结、结块在微丸密）程中不宜投料过多，同时如果条件允许的可以随着微丸量的增 加适当调高导流筒与气流分布板的距离，使得单位时间内进入导流筒内部的微丸 数量增多，降低导流筒外部微丸厚度。问题及解决方案小试研究遇到的问题举例如下：图2为导流筒内壁黏连微丸，通常有两种原因：（1）流化床喷枪或导流筒安装倾斜。喷枪安装倾斜后，包衣时的雾化气流因气孔不能对称而出现雾化压力不 对称，部分液体雾化效果不好，微丸湿度过大且向一个方向偏移，并在到导流筒 内部某一方向逐渐累积造成黏连，使得整个流化体系内双胞胎丸或多胞胎丸出 现，安装喷枪时使喷枪雾化孔对称即可防止

11、此现象出现。导流筒安装倾斜也会出现导流筒内部，此时由于气流与导流筒出现夹角， 向上的气流使得一些包衣液铺展到导流筒内部，逐渐累积，局部过湿导致微丸黏 连，安装导流筒时可以测定一下安装是否倾斜，适当调整即可。（2）喷枪出液口周围有固体附着或堵塞。在小试包衣过程中由于喷枪枪体相对较薄，包衣时内部液体易受热固化，并 逐渐累积，引起枪体部分堵塞导致喷液不对称而出现黏连。包衣一段时间后停机 检查一下喷枪，若有枪口堵塞或黏连应清洗喷枪。图3为试验过程中微丸在流化床底部板结，一般包被肠溶层时易出现此情 况。由于进风量小，喷液速度比干燥速率大，微丸不能及时干燥，微丸表面过湿, 表面黏度增大，气流不能保证底部微

12、丸呈沸腾状，逐步出现板结。此时适当调大 进风量，增大干燥速率即可解决。包衣微丸型片剂质量影响因素的研究进展摘要：包衣微丸型片剂质量会受到处方因素和工艺因素等影响，本文就包 衣微丸型片剂质量影响因素展开了深入的研究分析，结合本次研究，发表了一些 自己的建议看法，希望可以明确包衣微丸型片剂质量影响因素，在实际生产过程 中，采取针对性的优化完善措施，提高包衣微丸型片剂生产有效性，更好的应用 在实际生产中。关键词：包衣微丸型片剂；质量影响因素；研究微丸指直径在2.5mm以内的圆球状实体，由药物粉末以及相关辅料组成， 包衣微丸能够遮掩药物味道，修饰释放。包衣微丸型片剂借助专门的处方工艺压 制，能够使包衣

13、膜完整性得到保证，不仅具备普通药片优点，患者在服用之后还 有着非常好的顺应性，不易与患者食道发生黏连，能够将包衣微丸药效快速释放, 使给药安全性得到保证，降低药物不良反应，减少在个体化方面的差异，更好的 满足当前临床治疗实际需要。与普通片剂相比,包衣微丸压片制备相对较为复杂, 整个生产工艺难度大，在实际生产过程中，药剂质量会受到多个方面因素影响， 本文就此展开了研究分析。一、处方因素（一）丸芯微丸压实工艺分为四个阶段，第一个阶段是微丸的重新排布，将颗粒间空隙 充实，减小微丸体积；第二个阶段是微丸表明局部发生变形，微丸体积继续减小; 第三个阶段是微丸尺寸变化，密度增加；第四个阶段是颗粒间孔隙率下

14、降，微丸 体积不再发生变化。微丸在经过包衣处理后，一方面要确保包衣膜的塑韧性，另 一方面要保证包衣膜和微丸性质相似。丸芯的抗张性能等因素受到丸芯成分、粒 径等因素影响，丸芯只有具备良好的抗张性能，才能够实现对压力的有效缓冲， 避免包衣膜被破坏。（二）包衣软化温度条件下，会很大程度上提高聚合物链流动性，聚合物颗粒之间的边 界消失，彼此黏结，在机械变形作用下出现衣膜。另外，在进行包衣涂覆时，胶 态粒子间很难充分融合，溶剂的蒸发过程薄膜收缩力所产生的参与内聚力会导致 衣膜有缺陷和裂缝出现，另外，压片过程中包衣微丸的密度以及形状出现非常大 变化，与冲模摩擦可能会损伤衣膜，微丸控制药物释放能力丧失，因此

15、，在生产 过程中压片之前需要充分分析包衣薄膜不同类型压力性机械性能，降低这方面因 素的干扰和影响。常见的微丸包衣聚合物有纤维素类和丙烯酸类两种，其中纤维 素类有乙基纤维素等，主要起到缓释材料作用，丙烯酸类更多的用来对释药行为 起到修饰作用，起到掩味等作用，与纤维素类相比，其功能更为全面，柔性理想, 灵活性高，经过包衣后能够更好的应用在压片中，应用效果显著。（三）缓冲辅料在包衣微丸压片过程中，必须要重视对辅料的选择。压片中辅料的作用主要 表现在以下几个方面：第一，对微丸中的间隙起到一定的填充作用，有效减轻压 片过程中压力；第二，避免微丸之间的直接接触所发生的融合，使包衣膜完整性 得到保证；第三，

16、优化处方可压性能；第四，控制辅料与微丸间分层，保证片剂 有着非常好的均匀度，减少片重方面的差异。二、工艺因素（一）微丸包衣参数微丸包衣一般选择流化床进行，采用底喷工艺。底喷系统也可以称之为 Wurster系统，喷枪跟进风口在流化界面底部位置，喷液方向与物料运输方向保 持一致，微丸加工过程中的流化运动有着连续性和规律性，液滴与颗粒表面距离 近，所形成的衣膜有着连续性和紧密性。包衣质量工艺参数受到进风量、投料量、 喷液速度等方面因素影响。需要与包衣膜完整性、黏连程度、包衣效率等方面因 素综合分析考虑，优化包衣工艺。微丸的流话状态主要受到投料量因素影响，会使包衣存在有一定的衣膜不均 以及包衣重现性差等问题，在实际生产过程中需要与流化床型号、规格等结合在 一起综合分析，明确最佳投药量。通过控制进风量，能够使微丸保持最佳流