人类疱疹病毒7型研究进展.docx

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1、3 YarzcJC et al.N Engl J Med.1996:334923-9244 Heneghan MA c( al.Gu(k200l :487 1025 Collcr SJ ct alJ Clin GasiroenteiuUOOl :32:4284306 Johnson PJ e( al.N Engl J MedJ995:33358-9637 Malckzadeh R et al.D DiS Sci.200l;46:1321-13278 Fcmnandcs NF c( al.Am JGastrocntcroIJ999:9441 2489 Debray D et al.J Pedia

2、uJ 999; 135:111 11410 Van Thicl DH ct al.Am J Gastrocntcrol. 1995:9():771 -77611 Czaja AJ e al.Gastioenierology,2000: 199:13121316AlH的正规治疗临床上已经积累了30年的经验(包括皮质类固醇及联合硫陛口票吟)，大约80%的患者缓解。虽然有一些严重不良反应，但根据个体差异调整剂量，大多数患者都能很好耐受长期治疗。新的免疫抑制剂，长期不良反应在未行肝移植患者中尚无足够了解，但至少在不久的将来，应用免疫抑制剂替代移植是可行的。弁考文献1Kanzler S et alJ H

3、ePa,200134:354-35512RebolloBJetal.RcvEspEnfcrmDig.1999:91:63063813RichaixkonPDctalJHCPaIH.2000:33:37137514KanzlcrSctalNGastroenterol.1997;35:571-57815Burak KW ct alJ Hepatol. 1998:2990-9932Sanchcz-UnkiqpMLctal.HeatologyJ992:15:215-221人类疱疹病毒7型研究进展暨南大学医学院第一附属医院感染科(510630)李志臻综述张立伐审校摘要：人类疱疹病毒7型(IV-7)是继人

4、类疱疹病毒6型姗F)后发现的乂一种嗜淋巴细胞的B疱疹病毒，本文主要对其生物学特点、病毒的增殖、病毒与蝴的关系以及实验室检查等方面近年的进展作了综述。关键词：人类疱疹病毒7型；分子生物学1990年，Frenkel等1首先从一名健康成人的外周血单核细胞(PBMC)中分离出一种新的疱疹病毒(RK),并证明同以往的6种人类疱疹病毒有显著差异，该病毒被命名为人类疱疹病毒7型(HUmanHer-pesvius7,HHV-7)o随后Bememan等2又从1例慢性疲劳综合征(CFS)患者的PBMC中分离到了HHV-7Jll株，分析认为HHV-7具有嗜T淋巴细胞性，但仍属于B疱疹病毒属。世界各地的流行病学调查显

5、示，不同地区人群血液和唾液中皿VT阳性率达40%90%本文拟对近几年来皿V-7的研究进展作一综述。1 .HHV-7的生物学特征成熟的HHV-7颗粒自内向外分4层结构：核心、核衣壳、皮层、外膜。HHV-7的皮层较厚，而且边缘不整齐，在皮层和包膜之间有一个明显的电子透明带，而IInV-6的皮层边缘光滑整齐，且与包膜相连接，没有明显的电子透明带。AblaShi等报道成熟的HHV-7颗粒直径为170nm,其中核壳体9095nm,皮层厚30nm,HHV-7颗粒与HHV-6相比，包膜上的棘突比较少，甚至不很明显。HHV-7的基因组为双链的线性DNA,基因组全长145kb,由单一独特的U区及两侧的直接重复序

6、列组成。HHV-7基因组约有近100个开放读码框，编码大概80余种蛋白。1U1V-7的蛋白水解酶与HHV-6、CMV蛋白酶在氨基酸水平上有60%、38%的同源性。2 .病毒的飒lIV-7与IlV-6相比，具有相对有限的亲嗜范围。LUSSO等4报道CD4分子是作为HHV-7受体的一个严格的组成成分，从而揭示了HHV-7可能以CD4分子作为感染细胞的受体。但是通过重组的细胞系HeLa-CD4*细胞却不能产生能导致病毒复制的感染，只是能结合在细胞的表面而已。因此，人们推测除了CD4分子以外，HHV-7的感染还需要其他辅助受体或者表面分子，而HCLa-CD4+细胞可能就是缺乏这种辅助分子，或者是由于缺

7、乏受体-配体偶联后细胞内的关键成分。SeCChierO等报道，HHV-7的一种包膜糖蛋白B(gB)可以与SUPTl细胞结合而不能和其他CD4+细胞如JUrket、PM等结合，提示gB不是和CD4结合，这个推测也从gB能和CD4阴性的中国仓鼠纤维母细胞结合得到证实。这种结合可以被用来消化硫酸已酰肝素的酶解除，据此推测，细胞表面的硫酸已酰肝素糖蛋白可能在HHV-7与细胞相互作用进而感染细胞的过程中起重要作用。虽然CD4是目前IIIW-7感染公认的受体，但近来的资料表明，HHV-7在体内有更为广泛的亲嗜范围。研究发现，HHV-7在体内和体外也可以感染0)68*的单核/巨噬细胞系。KemPf等6研究了

8、在卡波西肉瘤中CD68*的单核/巨噬细胞包含HHV-7的特异性蛋白pp85,从而发现在特定环境下HUV-7可以感染CD68*的单核/巨噬细胞。推测可能的原因是：(1)在KS的特殊环境中，各种细胞因子和趋化因子十分丰富，可以导致HHV-7感染宿主范围的扩大；(2)因为CD68*的单核/巨噬细胞在一般的环境中很少表达HHV-7辅助受体，而在KS的环境中得以表达，从而在此环境中允许感染HHV-7;(3)KS的环境可以吸引血液循环中带有HHV-7潜伏感染的单核/巨噬细胞，并能激活它，促进病毒的复制。进而，Zhang等7在体外也证实HHV-7可以感染CD68*巨噬细胞。能产生病毒复制的感染发生在病毒接种

9、后的12周，HHV-7DNA在一个月后仍可以检测到，因此HHV-7可能在巨噬细胞中形成潜伏感染状态，可能作为病毒体内感染的储存库。HHV-7在细胞内增殖后可以引起细胞病变效应，表现为细胞空泡变性及多核细胞等，但是在对细胞表面分子的作用上则与HHV-6明显不同。HHV-7感染CD4*细胞以后可以明显降低细胞表面CD4分子的表达8,HHV-7感染细胞表面的CD4分子下调可能与CD4分子在细胞内的转运障碍有关。有研究发现，细胞感染HHV-7后不仅仅下调CD4表面分子，还可以下调细胞表面的CXCR4分子9。由于CXCR4是已知HlVT感染T淋巴细胞的辅助受体，且CXCR4在细胞功能中起到重要的作用，如

10、定向移动等，因此其可能导致病毒诱导的免疫缺陷。但是，不同的研究对于HHV-7感染细胞后导致CXCR4下调的机制却有不同的解释，确切的机制有待于进一步的研究。因为HHV-7和HIV-I共用CD4作为主要的受体，且HHV-7感染后能下调细胞表面的CD4和CXCR4分子，所以HHV-7和HIVT之间的相互作用可能用于改进艾滋病的治疗方案。但是近期的一项研究却证明，CXCR4不是HHV-7感染CD4+细胞的辅助受体10。这项研究用CXCR4的天然配体SDFTa和一种特异的CXCR4拮抗剂，具有潜在抗IIlV活性的AMD3100均不能阻断HHV-7感染CD4+细胞，CXCR4和CD4共转化的细胞也不能被

11、HHV-7感染。同时也发现，感染HHV-7的细胞表面和细胞内CXCR4没有下调。3 .病毒与疾病的关系3.1 幼儿急疹(CXanthUmsubitum,ES)Yamanishi等I证实HHV是ES的病原，并且证明ES的再发与HHV-6的被激活有关。Tanaka等12认为，HHV-7是ES的又一个致病因子。他们对2例ES患儿进行观察，发现1例在恢复期HHV-7抗体滴度从1:10明显升至1:320,而作为ES病原的HHV-6抗体滴度保持在1:10;另1例在2个月内两度发病，在第1次患病期间，HHV-6抗体阳性，第2次发病时，HHV-7抗体呈现阳性。第2次发病时取患儿的PBMC进行培养，发现只有IU

12、IV-7生长。Tanaka-Taya等13也在体外证实了HHV-7感染可以激活HHV-6,可能因为：(I)HHV-6与HHV-7抗原具有相似性，可以交叉作用；(2)HHV-7的某些基因可以促进HHV-6的复制；(3)HHV-7的感染可以导致免疫功能的缺陷进而导致潜伏的HHV-6复制。由于HHV-6原发感染早于HHV-7原发感染，所以HHV-7可能通过以上的激活机制而导致幼儿急疹。3.2 玫瑰糠疹(pityriasiSrosea,PR)PR是一种急性炎症性皮肤病，目前病因还不明确。自从HHV-7被发现以后，关于HHV-7与PR的关系有了很多研究，但是也得出了许多相互矛盾的结论。Drago等14研

13、究了12例PR患者的血清标本和皮肤组织标本，通过细胞培养、电子显微镜观察和PCR检测HHVHHV-7DNA在血液和皮肤组织标本中均能检测到，细胞培养7天后可以见到典型的CPE,而正常对照组和恢复期的PR不能检测到。复发的PR也能检测到HHV-7,所以认为尽管不能说明1UIV-7直接的致病作用，但与PR的发病有一定关系是肯定的。然而，也有不同的结论，两者的关系还需要进一步的研究来说明。3.3HHV-7与器官移植由于皿7和HCMV同属于人类B疱疹病毒，许多学者研究了在器官移植后的患者发生HCMV病与HHVv的关系。ChaPenkO等15对49例进行肾移植患者的移植前后血清中的HHV-7和HCMVf

14、用套式PCR和细胞培养进行了检测，在移植前两者双重感染占51%,HeMV单独感染者有26.5斩HH”7单独感染者有12.2%;肾脏移植后患HCMV病的患者中，移植前有双重感染者患病的危险性是HCMV单独感染的12倍，是HHv-7单独感染的2.2倍，从而说明HHV-7和HCMV的双重感染是移植后HCMV病发病的高危因子。至于对移植后HCMv病的治疗，有研究发现口服或者静脉注射更昔洛韦对移植患者体内的HeMV具有有效的抑制作用，但是对HHV-7则几乎无效。所有的这些研究均说明HHV-7与移植后的HCMV病有密切关系。3 .4I1HV-7与神经症状有研究在尸解的大脑标本和有神经系统症状的脑脊液(CS

15、F)中均发现HHV-7的存在，从而证实了HHV-7对神经系统也可能具有侵犯性。SUgaya等16检测了8例流感并发脑炎或者高热惊厥患儿的CSF,其中流感病毒均阴性，但是HHV-7有3例阳性，推测可能是潜伏的皿V-7感染被流感病毒激活或者流感病毒合并了HHV-7的感染所致。另外，继Bemneman等从慢性疲劳综合征患者的PBMC中分离到HHV-7以后,ReeVeS等1也用PCR的方法比较了CFS患者和非CFS患者血清中HHV-7DNA的阳性率，发现尽管在CFS当中HHV-7的阳性率稍高，但是没有统计学意义。另有研究证明，肝炎除了与各种肝炎病毒感染有关以外，还可能与疱疹病毒感染有关。Celli等1

16、8/在34例肝穿标本中检测各种疱疹病毒，其中有2例HHV-7DNA阳性，显著高于对照组，而且有疱疹病毒感染者的肝炎指标如ALT等虽然没有统计学意义，但是有进一步增高的趋势。推测可能有3个原因：(I)HHV潜伏在肝脏组织的炎症细胞中而被检测到；(2)HCV感染产生的各种细胞因子激活了潜伏感染的HHV；(3)HHV可能潜伏在肝细胞中而被直接激活。4 .病毒的流行病学特点4.1 健康人群的血清流行病学调查和HHV-7的初次感染时间多项研究均证明了HHV-7是一种普遍存在的病毒。婴儿出生3年后大部分为HHV-7抗体阳性，健康成人血清阳性率的报道从60%90%以上不等。IIIIV-7的原发感染发生在儿童时期，但是略迟于IIHY-6的原发感染。HUang等19对我国台湾地区52名婴儿进行了随访研究