化疗诱导的周围神经病变诊治中国专家共识(2022).docx

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1、化疗诱导的周围神经病变诊治中国专家共识(2022)摘要化疗诱导的周围神经病变(CIPN)是常见且严重的临床问题，多呈剂量依赖型特征，越来越多的恶性肿瘤患者在化疗后经历CIPN,多数患者仅能部分恢复且症状长期持续，严重影响其生活质量。CIPN可用且有效的临床治疗策略非常有限，肿瘤专科医师经常被迫减少或停用诱发神经不良反应的化疗药物，然而减量或停用化疗药物可能会对患者预后产生不良影响。目前CIPN面临的挑战包括深入探索其病理机制、化疗药物剂量阈值、风险预测模型等，需要完善CIPN诊断标准和工具，优化有效规范的CIPN预防和治疗方案，并为临床诊断和治疗ClPN提供更多决策证据。为此，中国抗癌协会肿瘤

2、支持治疗专业委员会和中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会组织专家对文献进行分析和讨论，形成化疗诱导的周围神经不良反应诊治中国专家共识(2022版)，以指导临床实践。【关键词】恶性肿瘤；化疗诱导的周围神经病变；专家共识；诊断；治疗神经不良反应是化疗较为常见的不良反应，包括中枢神经不良反应和周围神经不良反应，属于化疗药物剂量限制性不良反应。神经不良反应可能限制化疗药物的进一步使用，影响患者长期生活质量。化疗相关神经不良反应的发生率有被低估的可能，肿瘤专科医师需提高对其认知、预警和治疗的能力。为指导临床实践，中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会和中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会经广泛征求意见，基于临床

3、证据并结合我国临床实际，针对化疗相关周围神经病变的预防、诊断及综合治疗等相关问题，制定本共识，共识循证的医学证据等级、推荐等级及定义见表1、表2。表1循证医学证据等级及定义证据等级定义I级进一步研究几乎不可能改变对临床疗效评估（高质量）结果的可信度，为高级别证据n级进一步研究可能改变对疗效评估结果的可信（中等质量）度有重要影响，为中级别证据IlI级进一步研究很有可能改变对疗效评估结果的（低质量）可信度有重要影响，且极有可能改变评估结果,为低级别证据IV级（极低质量）任何疗效评估结果都不确定，为极低级别证据表2推荐级别及定义推荐级别定义强推荐基于可获得证据,非常确定获益大于风险和负担,则做出强推

4、荐弱推荐基于可获得证据,认为获益、风险和负担相当平衡,或获益、风险的程度存在明显不确定性.则做出弱推荐一、概述化疗诱导的周围神经病变（chemotherapy-inducedperipheralneuropathy,ClPN）是一种常见的、与化疗药物相关的剂量限制性不良反应，约50%90%的化疗患者会发生CIPN,其中30%40%会转变为慢性神经不良反应。如在接受多西紫杉醇治疗的乳腺癌患者中，42%的患者在治疗后2年仍有CIPN症状；结直肠癌患者接受奥沙利伯治疗后2年，CIPN罹患率更高达84%。一项在恶性肿瘤患者中开展的调查结果显示，化疗结束后6年仍有47%的患者有CIPN症状。目前已知可能

5、导致CIPN的化疗药物有柏类（如顺钳、卡伯和奥沙利钳）、长春碱类（如长春新碱）和紫杉烷类（如紫杉醇和多西紫杉醇）、蛋白酶体或血管生成抑制剂类（硼替佐米和沙利度胺）等，不同药物导致CIPN的剂量阈值、ClPN发生率和临床特征见表3。其他与药物相关的因素还包括单次给药剂量、药物累积剂量及药物持续暴露时间、联合方案中的其他药物相互作用等。3ClP、的山东特什化疗药物名称1,)发生率（44M)13*42拣比岸京.打木、歌体活动竦码、总受件同济夫国沙利帕（力性养艮反应85730(5/衣曜方与卓冷的关的四代末潴盛电异常.我联盘比律胃，F裁巧拿.聃舱炎和肌肉年*费沙利蛆（慢性不良反应51050-70油突种粒

6、病去现为F的至子食林食样分布的冷经N常蜴竟紫杉那250-300603为热党样病变.上现力塞枇异常.麻A.伸经轲户件埠成奉体丛量改登加能力丧名为落杉静*HM17失,主婆舱脚翱（或）T2*6JCK40（I）缥党神经和$：感近抻经振伤.仲神经拗仿运超W称性或被登峰常和感货成电量功施阳码,以手陶麻和利编为特肝M2）运动神经病：运动神外旭优常我现为肌肉尤肉ML内收0或电拿；”）修,胃由I仿门功IfiIt,崎便Rh（4）侵神经狗长白厮可能我神次力和所力.段欣为视JJ失明.U时性或永久性失力相听JJ障研SBM佐米I16-2650（I）小纤绅口”病金.&月为痛学H京,就妁JliWK利白主仲冷病史.包括WA性I

7、R向正小：UYX化行诱的周围仲安痫至CIPN发病机制尚未完全明确，目前认为多因素参与其发生，可能的发病机制包括：（1）化疗药物作用于髓鞘垫、背根神经节的感觉细胞体和轴突，释放促炎症细胞因子，激活凋亡信号传导级联反应,改变中枢和外周神经元兴奋性，导致神经外膜脱落；（2）离子通道失调；（3）微管破坏和轴突运输障碍；（4）线粒体功能障碍与氧化应激;触发免疫系统多因素异常包括细胞因子分泌异常和免疫细胞功能异常等，导致神经炎症发展与感觉神经系统敏感化；（6）轴突变性；（7）背根神经节感觉神经元损伤。与CIPN发病相关的个体风险因素包括糖尿病、甲状腺功能减退、肾功能不全、维生素缺乏、贫血、高龄、肥胖、酗酒

8、、吸烟、严重疲劳、焦虑或抑郁状态、促炎症状态促炎因子干扰素丫和白细胞介素-1（interleukinl0,ILTB）升高以及抗炎因子IL-IO下降等和已经存在的神经病变等。除个体风险因素外，化疗药物的种类、药物的暴露时间、方案和合并用药等治疗相关因素也是CIPN的重要风险因素。未来我们需要通过进一步整合基因组（参与药物动力学、离子通道功能、神经不良反应和DNA修复的相关基因）和临床数据开发ClPN风险预测模型。二、CIPN的临床表现CIPN分为感觉神经病变、小纤维神经病变、运动神经病变和自主神经病变等类型，其主要临床表现详见表4。4上饕病变态型及临床丧观IIIA的柄生奚臂临床&同暮立仲病变常电

9、的CH个媚度奏野,可彼伴“至功和Il主种井功城事碍.梆状常我现为F你袜套样分也的思电好常.展延障研,麻木削气珞.“时。神冲娴理性卷瑜“大；还叫去现*F聊麻木等黑就M出的制秋.包牯财轻触息.振动蜴用帽痛觉喊迎）和奉体瘪党（XMWi的FRh常加现为时部的长人依险性方式是*性岫生变性）小肝堆神学我发用N隙他即bF维的神经梢父时响.程曼长仔化.米杉烬太,沙H度眩和竹件米尚行的患并.可俺会出反F足均福至简礴.H朝庆验田性:你聃陆岱和甜度ttMiU运动神悭病变R讲Irli射减弱，负消失法宝近戕儿力、小足肌肉要濯.我.盛挛：）朦党神经相饰比较.cp口动林不受累或自主神蛭或鹏神仙也状发生风险较低可出现闷痛使他

10、体但性RIft凤阳WLr辰.二排%/迟相心中发X性下言il：化遗导的WinM神珏树变CIPN按病程可分为急性CIPN和慢性CIPN0急性CIPN多发生于化疗药物使用后短时间内，部分可逆转，部分则发展为慢性CIPN,如奥沙利柏输注当天及输注后2d内出现的神经不良反应，主要表现为寒冷诱发的远端麻痹、感觉障碍或疼痛，常在1周内逆转；慢性CIPN则在治疗期间和治疗后持续存在。急性期CIPN症状的严重程度与慢性神经病变的严重程度有关，具有一定预测价值。CIPN的症状通常随着化疗继续而加重，化疗结束后CIPN症状迅速稳定，然后逐渐减轻。值得注意的是，紫杉醇或奥沙利伯引起的神经不良反应可能在停止化疗后症状加

11、重或出现新变化，且持续多年，甚至终生存在。三、ClPN的诊断CIPN的诊断标准迄今尚未确定，其发病率和严重程度常因患者不报告和医师评估不足而被低估。最好的评估方法是综合临床评估工具（不良事件通用术语标准）和患者报告结果措施，临床评估工具包括EORTCQLQ-C30量表、EORTCCIPN20量表和EORTCCIPN20量表、QLQ-CIPN20量表），还有针对特定药物的不良反应评估量表，如癌症患者生命质量测评量表体系中的具体量表（紫杉烷和奥沙利钳神经不良反应专用评价量表）。以上评估工具均有一定诊断价值，尚无证据显示哪种评估工具明显占优势。建议在用药前行全面神经系统检查,以评估神经功能基线状态并

12、识别CIPN较高风险的患者。建议使用棉签或木棒评估触觉，使用冷热物体评估温感，使用音叉试验评估振感。肌电图可为临床评估提供补充信息，如感觉神经动作电位幅度逐渐降低，神经传导速度受损，提示轴突受损。但是，传统的神经传导参数往往不能反映患者症状，也不适合在治疗过程中监测CIPN严重程度。止匕外，尽管患者临床症状和功能恢复有所改善，但神经生理学评估的指标改善却不明显O其他评估工具（如体感电位）有助于明确近端感觉神经是否受损。在小纤维神经病中，所有基于标准神经生理学的检查可能都是正常的，此时只能通过皮肤活检作为诊断金标准。定量感觉检查（quantitativesensorytesting,QST）可测

13、定感觉刺激的检测阈值，从而达到量化无伤害性刺激、热刺激和振动感知的变化。在乳腺癌患者中，QST结果与患者报告的CIPN程度相关，可用于检测ClPN症状变化和评估CIPN治疗效果。目前尚无确切的生物标志物可用于诊断和监测CIPN。临床前研究显示，个体特定遗传变异会影响参与药物药代动力学、离子通道功能、神经不良反应和DNA修复等过程的基因调节，从而影响CIPN的发展和严重性。推荐意见1（I）CIPN尚无确定的诊断标准，一些临床评估工具有一定诊断价值（证据等级：II级，推荐级别：弱推荐）；（2）诊断应重点识别对患者生活质量影响最大的症状，首先区分神经性疼痛和单纯功能障碍。如疼痛是导致生活质量恶化的主

14、要原因,需行药物治疗；而无严重疼痛的功能障碍则适合理疗。同时出现疼痛和功能障碍时，联合治疗是合理选择（证据等级：II级，推荐级别：弱推荐）。四、CIPN的预防和治疗（一）CIPN的预防曾有研究评价抗惊厥药（普瑞巴林）、抗抑郁药、维生素B、钙镁矿物质和其他化学保护剂等可否预防ClPN,但尚无可靠或确定的临床获益证据。因此，尚无高级别证据或指南共识推荐将其用于CIPN预防。调整化疗药物剂量可能有助于减少严重的CIPN,同时不影响治疗效果。非药物预防方面，一项在63例患者中开展的针灸预防紫杉醇诱发CIPN的随机对照研究结果显示，与非针灸比较，针灸预防CIPN无获益。因此，本共识暂不建议针灸预防ClP

15、N。需要说明的是，上述针灸预防CIPN的研究样本量及随访时间实属有限，专家组鼓励在高选择性人群中开展基于明确临床终点指标的临床研究。有研究显示，使用冷冻疗法和外科手套压迫疗法预防CIPN是安全且潜在有效的,其中一项包括2250例接受紫杉醇化疗患者的荟萃分析结果显示，冷冻疗法可以显著降低紫杉醇诱发的运动和感觉神经病变发生率（感觉神经病变：RR=Q.65,PQ.00001；运动神经病变：7JW=0.18,P=0.04）o另一项小样本单臂研究提示，外科手套压迫疗法可预防和减少白蛋白紫杉醇诱发的周围神经病变并降低CIPN的发生率。因此，本共识建议可以使用冷冻疗法和外科手套压迫疗法预防紫杉烷类药物诱发的周围神经病变。临床前研究提示，靶向线粒体功能障碍、氧化应激途径、恢复微管稳定性、预防轴突变性及神经纤维脱髓鞘化合物的临床应用前景广阔，如将匹菲他林-LHDAC6抑制剂、二甲双月瓜、抗氧化剂和过氧亚硝酸盐分解催化剂用于CIPN的预防性治疗。推荐意见2（1）预防CIPN可考虑应用抗惊厥药、抗抑郁药、维生素、矿物质和其他化学保护剂等