微生物药物学第二章微生物资源多样性与微生物新药发现.ppt

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1、v一，特异性的微生物产生菌一，特异性的微生物产生菌v二，生理活性的多样性二，生理活性的多样性v三，独特的化学结构三，独特的化学结构v几乎所有类型的生物体都能够产生像抗几乎所有类型的生物体都能够产生像抗生素以及相似天然产物的那样的次级代生素以及相似天然产物的那样的次级代谢产物。谢产物。v放线菌、粘细菌、藻青菌放线菌、粘细菌、藻青菌 生理活性物质：生理活性物质： 抗微生物、抗肿瘤、抗病毒、其它药理活性物质抗微生物、抗肿瘤、抗病毒、其它药理活性物质 交互作用：交互作用： 拮抗、协同、调节、介导或其它任何生物学、生拮抗、协同、调节、介导或其它任何生物学、生理学活性理学活性v到目前为止，到目前为止，90

2、%以上的具有生理活性的已知微生以上的具有生理活性的已知微生物次级代谢产物的化学结构已经得以阐明；大约有物次级代谢产物的化学结构已经得以阐明；大约有40%左右的活性物质已经通过化学合成的方法得到左右的活性物质已经通过化学合成的方法得到v最为常见的结构：最为常见的结构： 环肽环肽/环肽内酯、大环内酯环肽内酯、大环内酯/内酰胺系统以及内酰胺系统以及depsip肽骨架肽骨架第一节第一节 稀有放线菌是产生微生物新药的重稀有放线菌是产生微生物新药的重 要源泉要源泉第二节第二节 黏细菌是一类值得关注的微生物新黏细菌是一类值得关注的微生物新 资源资源第三节第三节 从植物内生菌中筛选微生物新药从植物内生菌中筛选

3、微生物新药第四节第四节 从海洋微生物中筛选微生物新药从海洋微生物中筛选微生物新药第一节第一节 稀有放线菌是产生稀有放线菌是产生微生物新药的重要源泉微生物新药的重要源泉v所谓的稀有放线菌（所谓的稀有放线菌（rare actinomycetes)即即为除链霉菌属外的其它属的放线菌。为除链霉菌属外的其它属的放线菌。稀有放线菌是产生微生物稀有放线菌是产生微生物新药的重要源泉新药的重要源泉 到到1974年止，放线菌来源的抗生素几乎都是由年止，放线菌来源的抗生素几乎都是由链霉菌属产生的链霉菌属产生的（约占（约占2000种抗生素中的种抗生素中的95%）。）。但在随后但在随后6年的报导中，由放线菌产生的仅占年

4、的报导中，由放线菌产生的仅占25%。事实证明，稀有放线菌是发现新抗生素的极好来源，事实证明，稀有放线菌是发现新抗生素的极好来源，且它们产生各种不同抗生素的能力不亚于链霉菌属。且它们产生各种不同抗生素的能力不亚于链霉菌属。同样，同样，细菌和霉菌也仍是产生新的生理活性物质的细菌和霉菌也仍是产生新的生理活性物质的源泉源泉，特别是近年来从霉菌的代谢产物中发现新的，特别是近年来从霉菌的代谢产物中发现新的生理活性物质的数目正在不断增加。生理活性物质的数目正在不断增加。 小单孢菌能产生独特化学结构的生物活性物质小单孢菌能产生独特化学结构的生物活性物质 能产生独特化学结构的生物活性物质。近年来从小单能产生独特

5、化学结构的生物活性物质。近年来从小单孢菌中发现了引人注目的结构新颖的烯二炔类抗肿瘤孢菌中发现了引人注目的结构新颖的烯二炔类抗肿瘤抗生素抗生素calicheamicin1（结构如图所示），由棘孢（结构如图所示），由棘孢小单孢菌小单孢菌.echinosporaspcalichensis所产生，与所产生，与肿瘤细胞作用时肿瘤细胞作用时,分子中烯二炔部分起分子中烯二炔部分起“分子核弹头分子核弹头”作用，三巯基部分起作用，三巯基部分起“扳机扳机”作用，寡糖部分起作用，寡糖部分起“识识别别”作用，能选择性地结合并切除双链中的特作用，能选择性地结合并切除双链中的特定片段，如、和。定片段，如、和。 Calic

6、heamicin1的化学结构的化学结构 小单孢菌能产生独特化学结构的生物活性物质小单孢菌能产生独特化学结构的生物活性物质v碳黑小单孢菌碳黑小单孢菌.carbonacea产生强效的抗耐甲氧西林金黄色产生强效的抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（葡萄球菌（MRSA）的寡糖类抗生素）的寡糖类抗生素ziracin(如下图所示如下图所示)。它对甲氧西林和万古霉素耐药菌作用很强。对甲氧西林敏感它对甲氧西林和万古霉素耐药菌作用很强。对甲氧西林敏感和耐药的肺炎链球菌的和耐药的肺炎链球菌的MIC为为0.0320.125 g/L，对青霉，对青霉素耐药菌的素耐药菌的MIC为为0.1258g/L，对万古霉素敏感和耐，对万古霉

7、素敏感和耐药菌的药菌的MIC为为0.452g/L。ED50为为2.5 g/kg。静注剂量。静注剂量1/kg的血浓度为的血浓度为10/L。虽已进入。虽已进入期临床试验，期临床试验，但没有获得但没有获得FDA批准。除产生抗生素外，小单孢菌还产生许批准。除产生抗生素外，小单孢菌还产生许多非抗生素的生物活性物质。多非抗生素的生物活性物质。Ziracin的化学结构的化学结构 v游动放线菌游动放线菌(Actinoplane sp.)ATCC 3076产产生的抗细菌抗生素雷莫拉宁。生的抗细菌抗生素雷莫拉宁。 黏细菌：一类值得关注的微生物新资源黏细菌：一类值得关注的微生物新资源vEpothilons是由粘细菌

8、纤维束菌是由粘细菌纤维束菌(Sorangium cellosum)产生的新型细胞毒化合物。它是一产生的新型细胞毒化合物。它是一种新的种新的16元环多酮大环内酯，含有一个噻唑元环多酮大环内酯，含有一个噻唑基和环上的一个环氧结构基和环上的一个环氧结构(结构如图所示结构如图所示)。该。该菌产生和两种主要组分、四种次菌产生和两种主要组分、四种次要组分以及要组分以及36种极微量成分。种极微量成分。Epothilons的化学结构的化学结构 从植物内生菌中筛选微生物新药从植物内生菌中筛选微生物新药 v要利用植物内生菌这一资源丰富的宝库，首先要将要利用植物内生菌这一资源丰富的宝库，首先要将内生菌从植物中有效地

9、分离出来，然后应用分离色内生菌从植物中有效地分离出来，然后应用分离色谱层析等生物分析方法从内生菌培养物滤液中分离谱层析等生物分析方法从内生菌培养物滤液中分离并鉴定出令人感兴趣的生物活性物质，如：紫杉醇、并鉴定出令人感兴趣的生物活性物质，如：紫杉醇、cryptocin、oocyclin、isopestacin、pseudomycin和和ambuic acid等。我们主要阐述了等。我们主要阐述了植物内生菌分离的一般规则和其生物活性代谢产物植物内生菌分离的一般规则和其生物活性代谢产物的最新研究，以期大家对植物内生菌的重要性有更的最新研究，以期大家对植物内生菌的重要性有更深刻的认识。深刻的认识。 天然

10、药物的筛选已成为现今的一个研究热点，天然药物的筛选已成为现今的一个研究热点，植物是天然药物的主要来源之一。生活在植植物是天然药物的主要来源之一。生活在植物组织中的植物内生菌，由于其与植物的关物组织中的植物内生菌，由于其与植物的关系密切，同时其产生的丰富多样的次生代谢系密切，同时其产生的丰富多样的次生代谢产物具有多种生物活性，因此从中发现新的产物具有多种生物活性，因此从中发现新的有意义的化合物的潜力相当大，其作为新的有意义的化合物的潜力相当大，其作为新的治疗药物或前体药物的潜在来源已经引起人治疗药物或前体药物的潜在来源已经引起人们的广泛重视。们的广泛重视。 1898年年 Vogl从黑麦草的种子中

11、首次分离出第从黑麦草的种子中首次分离出第一株内生真菌。一株内生真菌。 但在此后的但在此后的70年间，内生菌年间，内生菌的研究进展缓慢；直到的研究进展缓慢；直到70年代，年代，Bacon等人发等人发现高羊茅中的内生真菌和毒素的产生有关，现高羊茅中的内生真菌和毒素的产生有关， 从从此以后植物内生菌的研究在国际范围内引起了此以后植物内生菌的研究在国际范围内引起了广泛的重视。广泛的重视。1.1833年 人们发现从小麦叶片中可长一种性质不明的锈状物，将它形象地称为“Outgrouws”2.1866年 Barry将内生菌定义为生活在植物组织内的微生物，用以区分那些生活在植物表面的表生菌， 按此定义植物的致

12、病菌、菌根菌也归属于内生菌的概念范畴3.1988年 Clay将内生菌定义为在植物体内完成其生活史的部分或全部，但又不引起任何病症的微生物， 包括细菌和真菌， 突出强调了内生菌和植物的互惠共生关系， 这一概念范畴内不包括植物致病菌和菌根菌。目前较常用的宽泛实用性概念： 植物内生菌是指那些在其生活史的一定阶段或全部阶段生活于健康植物的各种组织和器官内部的真菌和细菌，被感染的宿主植物（至少是暂时）不表现出外在病症， 可通过组织学方法或从严格表面消毒的植物组织中分离或从植物组织内直接扩增出微生物DNA的方法来证明其内生。即我们可以把植物内生菌理解为植物组织内的正常菌群，它们不仅包括了互惠共利的和中性的

13、内共生微生物，也包括了那些潜伏的宿主体内的病原微生物。1.宿主植物种类多样性2.内生菌自身种类多样性3.内生菌在植物组织中分布多样性 内生菌普遍存在于目前已研究过的各种陆生内生菌普遍存在于目前已研究过的各种陆生及水生植物中。目前全世界至少已在及水生植物中。目前全世界至少已在80个属个属290多种禾本科植物中发现有内生真菌。自多种禾本科植物中发现有内生真菌。自20世纪世纪70年代后期，年代后期， 内生菌在一些重要的经济林木如内生菌在一些重要的经济林木如针叶类的各种冷杉、云衫、红杉、紫杉、松柏针叶类的各种冷杉、云衫、红杉、紫杉、松柏等以及阔叶的桉树、栎树、桦树、桤木等植物等以及阔叶的桉树、栎树、桦

14、树、桤木等植物树皮、枝叶中相继被发现并得到了广泛的研究。树皮、枝叶中相继被发现并得到了广泛的研究。进而在多种灌木、草本植物以及栽培作物、果进而在多种灌木、草本植物以及栽培作物、果树甚至藻类、苔藓和蕨类植物中也发现了内生树甚至藻类、苔藓和蕨类植物中也发现了内生菌。菌。 对于一种植物而言，从中可分离到的内生真菌和细菌通常为数种至数十种，有的甚至多达数百种。在热带雨林植物中，内生菌的多样性更为突出。 例如：Anorld等人最近分析了巴拿马中部雨林中两种植物叶子中的内生菌，结果发现分离自83片健康叶子上的内生菌可多达418个形态学种子囊孢子类：核菌纲子囊孢子类：核菌纲 盘菌纲盘菌纲 腔菌纲腔菌纲广泛分

15、布的种属：半壳霉属广泛分布的种属：半壳霉属 拟隐孢霉属拟隐孢霉属 拟茎点霉属拟茎点霉属 叶点霉属叶点霉属大多数为土壤微生物类群：大多数为土壤微生物类群： 假单孢菌属假单孢菌属 芽孢杆菌属芽孢杆菌属 肠杆菌属肠杆菌属 土壤杆菌属土壤杆菌属 内生真菌的菌丝生长于植物组织的细胞间，内生真菌的菌丝生长于植物组织的细胞间，分布于叶鞘、种子、花、茎、叶片和根。其分布于叶鞘、种子、花、茎、叶片和根。其中叶鞘和种子的菌丝含量最多而叶片和根的中叶鞘和种子的菌丝含量最多而叶片和根的含量极微。含量极微。1.促进宿主植物的生长2.增强宿主植物的抗逆性3.产生具有生理活性的代谢产物 1.内生菌能产生IAA等植物生长激素

16、2.内生菌增强宿主植物对氮、磷等营养元素的吸收 如：禾本科农作物上的内生细菌具有很强的固氮能力。感染内生真菌的牧草对氮、磷的摄取能力也有所提高。 感染内生菌的宿主植物对环境具有很强的抗逆性，如抗干旱、抗病原细菌和真菌、抗线虫、阻抑昆虫和食草动物的采食等。 在内生菌中，有对宿主植物体内某些活性成分的形成有重要影响者，也有产生和宿主植物相同或相似的生理活性成分。五、植物内生菌产生的生理活性物质五、植物内生菌产生的生理活性物质1.抗生素类物质2.抗肿瘤活性物质3.植物生长调节物质4.杀昆虫物质5.其他类型的活性产物 随着细菌耐药性的出现激发了人们寻求更多更好的抗菌素；同时，由于艾滋病和器官移植引起的真菌感染人数不断增加，对于高效抗真菌制剂的需求也不断增强；加之目前治疗原生动物寄生感染药物的匮乏，寻找更新更有效的治疗药物来解决这些问题已迫在眉睫。以往，抗生素的主要来源是土壤微生物。而今，植物内生菌这一多样性十分丰富却尚未开发的微生物类群看来是一巨大资源 刺盘孢属内生菌刺盘孢属内生菌Colletotrichum gloeosporicoides产生的产生的Colletotric acidHOOM