阶段性生产或间歇式生产背景下清洁验证的管理要求.docx

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1、阶段性生产或间歇式生产背景下清洁验证的管理要求分析r生产结束到设备清洁的时间间隔的界定与确认，设备清洁结束到下一轮生产启动设备投入生产的时间间隔的界定与确认，设备清洁状态维持等清洁要素在清洁验证中的有效性，并依托微生物限度指标对密闭性设备、开放类设备分别进行清洁的持续受控状态研究，为实现药品生产全生命周期的药品生产设备设施的持续受控提供了清晰的管理思路，有效控制并降低清洁管理方面的药品质量风险，为设备的持续验证状态管理提供有力的验证数据支持，为持续稳定的生产出符合预定用途和注册要求的药品提供清洁保障。一、药品生产的清洁验证及其管理要求药品GMP规范的宗旨是预防污染、交叉污染、混淆与差错等风险，

2、为了能够满足这一法规要求，需要制定详细的专用清洁规程，并通过清洁验证来确认清洁规程的有效性。谭克辉的论文对药物配制罐和灌装机清洁消毒验证的探讨提供了清洁规程的主要内容。药品GMP规范通则对清洁验证的具体要求，如：清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。已经有很多专家和论文专著对清洁验证的方法和测试项目开展了讨论，讨论的焦点是产品生产结束后的药物残留控制及清洁效果的确认，关注清洁验证中间隔时间管理的比较少，然而也正是清洁之后的维持清洁状态的间隔时间管理衔接了药品生产设备的持续受控状态管理，提供

3、了药品生产设备设施的全程受控管理的重要数据信息。本文就阶段性生产组织方式中非灭菌用的生产设备的清洁验证及清洁状态的维护开展相关探索，为药品生产的间歇期间持续受控状态的管理提供有益的思路。确认与验证附录要求清洁验证对潜在的微生物污染进行评价，考虑设备使用后至清洁前的间隔时间以及设备清洁后的保存时限。阶段性生产组织方式还应考虑阶段性生产的最长时间和最大批次数量。根据这一要求，阶段性生产组织方式（或者药品间歇式生产）的清洁验证的主要考察点就需要包含设备清洁后的存放状态及清洁后至再生产启动后投入使用前的时间间隔的确认。当然，连续生产的情形中的生产设备清洁完成后，也不都是宜接就用于下一批次产品的生产，同

4、一设备用于连续两个批次产品的生产之间也有长短不定的间隔时间，即便是仅有较短的35d的间隔，也需要将这期间的设备清洁状态的监控数据纳入清洁验证。这一间隔时间就是清洁验证数据所支持的阶段性生产的有效时间，超出这一间隔时间，设备的清洁状态就没有保障，意味着设备状态就可能失控。如果清洁验证的数据不能支持足够长的阶段性生产间隔时间，那么合理的处理方式就是根据清洁验证所能支持的最长存放时间来组织对生产设备进行周期性的清洁处理，确保阶段性生产（或间歇式生产）组织的全部要素均处在药品GMP规范管理的“持续受控”状态。当然，清洁验证里面的最长存放时间确认应充分考虑不同情形下的最长可能存放时间及能有效利用的各种清

5、洁验证状态的维护措施。二、药品阶段性生产组织方式及其风险控制措施药品生产质量管理规范(2010年修订)中术语“阶段性生产方式”的定义为：在共用生产区内，在一段时间内集中生产某一产品，再对相应的共用生产区、设施、设备、工器具等进行彻底清洁，更换生产另一种产品的方式。关于药品阶段性生产的上述定义涉及两个品种的共线生产，在该模式下，要生产B产品，就只能暂停A产品的生产，根据产品的市场情况来阶段性的组织不同产品的生产。药品共线生产质量管理指南(征求意见稿)指出药品共线生产的污染途径包括有药物残留、机械转移及空气传播，风险的控制措施主要有：(1)药物残留造成的污染，药物成分的残留限度控制是清洁验证及清洁

6、管理的关注焦点；(2)产品或设备转移时产品残留通过手套进入另一产品而用发污染，减少共线生产的设备或设备关键部件是必要的措施；(3)共线生产工序的净化空调系统不可避免的带来交叉污染，这就需要更换高效过滤器并对风管进行必要的清洁消毒，落实好药品生产的防尘措施；(4)操作的人为失误造成物料、产品、标签等的混洁。除药物残留以外的质量风险在间歇式阶段生产中均有可能存在。药品的阶段性生产是将生产设备彻底清洁后生产另一品种，当然也包含不生产任何品种的间歇式生产。而药品GMP管理所关注的焦点问题是：不论是否在产品的生产期间，设备设施及其他要素均应处于“持续受控”的状态，不能容许出现没有组织药品生产时相关的设备

7、设施未管理或者管理失控的情形。很显然，作为“清洁验证”构成部分的“彻底清洁”成了其中的关键措施。只有更全面更详细的清洁验证方案设计，才能为”阶段性生产”乃至“问歇式阶段性生产”提供具有充分说服力的验证支持。清洁验证是药品生产所要求的重要确认与验证项目之一，国内外行业协会都对此提供了全面的技术指导，如ISPE基准指南：清洁验证生命周期-应用、方法和控制(ISPEBase1.ineGuide:C1.eaningVaIidation1.ifecydc:APP1.ications，Methods.andControIs)K颜若曦等的论文药品生产设备清洁验证要点及缺陷分析分析了2015-2018年的检查

8、记录中清洁验证相关的要点与缺陷,占比较大的有：残留限度标准、数据可靠性、部分设备未开展清洁验证、清洁方法、取样方法与回收率。可见，清洁验证是实施药品GMP规范的难点，我们需要从不同的角度来研究清洁验证，要结合生产品种、生产方式、清洁持续验证状态的维护方法及其有效性措施，来制定行之有效的清洁验证使用的测试方法，确保清洁验证、清洁规程的有效性，确保生产间歇期间、阶段性生产方式下，设备设施的清洁状态持续受控。三、关于清洁验证持续验证状态的进一步探讨为了预防污染与交叉污染，药品GMP规范第一百九十七条介绍了很多生产过程中防止污染和交叉污染的措施，要求定期检查防止污染和交叉污染的措施并评估其适用性和有效

9、性。作为最后的预防污染方式，清洁验证是最后一道防线，也备受关注。结合药品GMP生产过程的预防污染措施，我们不妨将清洁验证的持续状态理解为两个相对独立的阶段，第一个阶段是在有净化空调正常运行及必要的消毒、灭菌的保护措施下，对设备进行的“清洁”操作。其目的是在药品生产相应工序的操作全部结束后消除设备上的药品及微生物的残留，是清洁管理、清洁验证的基础环节。第二个阶段是生产操作及清洁处理结束后到下一周期生产启动后设备再次投入产品生产前的生产间隙期，生产间隙期内空调系统属于关闭或者”值班“运行的低频率状态。在后一阶段中，己清洁的生产设备应当在清洁、干燥的条件下存放，通过严格的间隔时间控制，确保设备设施处

10、于持续验证状态，没有粉尘积聚，也没有微生物滋生。很显然，要确保生产设备始终处于持续受控状态，也只能通过相关清洁验证的间隔时间来寻求有效的数据支持了。根据药品GMP规范建立规定贮存条件下的间隔时间控制标准的理念要求。清洁验证的目的至少要包括：(1)为建立设备使用后至清洁的最长时间间隔提供验证支持；(2)为建立设备在生产使用条件下清洁并“干燥存放”条件下的最长存放时间提供数据支持，作为启动下一轮产品生产设备投入生产使用的持续受控的“最长间隔时间”。通过这两个时间间隔的控制，药品生产设备在整个生产期间、阶段性生产(或间歇式生产)的间隔期间都处于持续受控状态，也就做到了设备设施管理的全过程受控，药品生

11、产管理也就符合了GMP持续受控管理的要求。3.1密闭类设备的清洁验证与阶段性生产的组织以反应罐,配制罐为典型代表的密闭设备，其清洁验证方案应结合设备管理、生产管理的评估，结合阶段性生产的间歇生产组织方式，明确其“持续验证状态”以及维持“持续验证状态”的有效方法。密闭设备清洁验证的考察清洁规程的有效性，比如：清洁后的检查要求、干燥和储存条件(含最长的储存有效时间)；清洁周期、有效期，超过有效期的清洁处理等。结合阶段性生产的组织要求，密闭类容器的清洁验证重点包括有：(1)考察在洁净空调系统保护下生产操作结束后到开始设备清洁操作之间的时间间隔，确保在特定的间隔时间内，设备能快速的清洁干净，避免因长时

12、间没有清洁残留的药液干涸而形成难以清洁的残留死角；(2)在洁净空调系统保护下清洁操作的最差工艺条件的考察,设备清洁规程具体操作要求及清洁参数的有效性考察；(3)在洁净空调系统保护下设备清洁后的干燥处理的相关工之参数的最差条件考察，确保设备清洁后的存放条件符合生产工艺的要求；(4)工艺设备密闭的有效性测试，如果不能有效密闭，只能当做开放设备管理，对环境的依赖性更大：(5)工艺设备清洁并密闭后，在最差环境条件下，最长的保持时间(清洁周期)的确认：(6)密闭生产设备在净化空调系统自净合格后使用前的再清洁程序确认，其中也包括设备启用前的环境条件保障性能方面的确认。通过上述的全方位的清洁验证测试，为生产

13、期间的良好环境保护条件下工艺设备的清洁操作及生产间歇期间的无保护环境的最差条件下的密闭设备的“持续验证状态”维护提供数据支持，通过测试数据来证明密闭设备在生产期间及非生产期间均维持“持续验证状态”，以此来证明在最长的生产间歇期间，工艺规程的最差条件下，工艺设备仍能持续符合药品GMP规范的要求。3.2开放类设备的清洁验证与阶段性生产的组织开放类生产设备主要是没有明确设备边界，生产过程中以设备的整体动作来完成生产任务，典型代表是洗灌封生产线的洗瓶机、灌装机、轧盖机及隧道烘箱。开放类生产设备一般不与药品直接接触，也没有可严格密闭的部件，其清洁验证更多的就是靠注射用水的反复冲洗及压缩空气吹干。不论是否

14、有净化空调系统保护，其清洁效果更多的取决于清洁用水及洁净压缩空气的洁净度情况。其清洁验证过程中要更多的关注注射用水或洁净压缩空气的供应情况。很显然，这类设备的持续验证状态的维护更多的依赖于公用系统及生产环境的维护保养，所以需要更严格的监控生产间隙期间的生产环境的维持与保护，减少人员的干扰。设备清洁验证需要在特定环境保护措施下对相应的清洁效果进行确认。其清洁后有效储存的间隔时间有赖于公用系统及环境设施的维护及其有效期的确认，只有在公用系统及环境设施有效时间内确认开放设备的“持续受控状态”才有意义。四、阶段性生产或间歇式生产背景下清洁验证的时间间隔管理对于药品的连续生产，其间也是相对有长短不一的间

15、隔时间，不过这个间隔时间比较短，可能是数小时，也可能就是几天。而阶段性生产或间歇式生产的组织方式的生产间隔时间可能长达数月。在没有生产任务下要维持生产设备及设施的持续受控，确实是生产管理的极大挑战，或者说就是产品生产之外的“负担”。要确保生产设备设施的持续受控，其核心就是清洁验证，是清洁验证中关于间隔时间及清洁周期测试的有效性。不论是密闭类生产设备还是开放类生产设备，其清洁效果及清洁验证都有必要考虑与设备清洁相关的各个间隔时间，确保生产设备的持续受控。作为设备清洁后存放时限的确认测试项目，其关注焦点不再是清洁验证通常关注的药物残留限度控制水平，而是微生物污染限度或者微生物的滋生情况，这些主要与

16、清洁用的注射用水、表面的完整性情况及表面吹干用的洁净压缩空气等有关。虽然药品生产能够采用的微生物控制措施包括有强酸强碱或其他更强烈的措施,但从生产设备设施的持续受控管理来看，不允许滋生微生物后再强行消除或者有清洁卫生死角的存在，否则都会导致生产设备设施的失控，将意味着药品生产过程中质量风险的增加。作为确保生产设备设施持续受控的关键所在，具体的清洁验证方案中还需要考虑如下的两点：(1)清洁验证的持续验证状态是一个什么样的状态？有什么样状态参数？比如设备表面的完整性程度、表面的干燥程度、空气的相对湖度、环境的洁净度、药物残留限度、表面微生物限度、设备的密封性能，如果不能确切的描述其验证状态，要想达成确认与验证要维持持续验证状态的目标，就有点不切合实际了。(2)对于清洁验证中维持持续验证状态的方法，不论是密闭类设备，还是开放类设备，产品生产间歇期要维持其清洁状态，关注的焦点在于微生物的控制，在生产间隙期间或者清洁结束后干燥保存的同