虚拟临床试验应用现状及趋势.docx

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1、虚拟临床试验应用现状及趋势关键词：虚拟临床试验：建模与仿真；模型引导的药物研发摘要虚拟临床试验是通过计算机模拟技术进行的临床试验，其突破r传统临床试验的限制，具有节省时间、降低成本、减少人体试验风险等优势。随着群体药代动力学、基于生理的药代动力学、系统定量药理学、人工智能等利用计算机进行建模与仿真新技术的应用，虚拟临床试验医疗健康领域已成为重要发展方向。本文将对虚拟临床试验的内涵、方法及未来发展趋势作初步综述，旨在为新技术、新方法在临床试验中的应用提供参考与借鉴。正文临床试验是一种评估新药物、治疗方案或医疗器械安全性和疗效的医学科学研究方法。在传统临床试验中，研究人员可以通过直接观察受试者的疗

2、效和不良反应，收集和分析试验所获得的数据，为临床治疗提供真实、可靠的数据支持口。但是临床试验常具有研究成本高昂、研发周期长、研发风险高等特点。首先，全球临床试验的数量每年以7%8%的速度递增2,用于新药临床试验的费用也以每年约6冬的速度增长，预计到2030年将达852亿美元3,社会经济资源负担巨大。其次，从I期的首次人体研窕，到I1.期临床探索阶段，再到川期确证性临床阶段，一个新药的成功上市，往往耗匏610年的时间。此外，新药临床试验往往需要申办方、合同研究组织(COntraCtResearchOrganiZatiOn,CRO)、临床机构管理组织(SiteManagementOrganizat

3、ion,SMO)、研窕团队、医疗机构、药政监管部门等多个机构、部门的通力合作，是一项复杂而庞大的系统工程。但尽管有如此大的投入，新药临床试验仍有可能面临受试者招募困难、患者流失、数据质量参差不齐、罕见病或特定人群难以开展研究等问题。最后，新药临床试验的整体成功率通常较低，一般不到10机4-5。这意味者只有极少数药物能够从临床试验中脱颖而出并成功获得批准上市。因此，如何缩短研发周期、减少临床试验阶段的风险是申办方、研究者等多方需要共同面对的难题，发展新的临床试验技术以降低成本,已成为各国新药创新转化亟需解决的问题。虚拟临床试验作为临床试验的新技术、新方法，在国外已经成为各国临床试验发展的重要方向

4、。美国、欧洲国家等在虚拟临床试验领域具有较为成熟的研究和实践经验。许多制药公司和学术机构都在积极探索虚拟临床试验的应用，以提高药物研发的效率，降低研发成本。在国内，计算机建模虚拟临床试验起步较晚，目前仍处于发展初期,但逐渐受到重视和应用。一些研究机构、大型医院和制药企业正在积极探索虚拟临床试脸的应用，通过建立模型进行仿真来评估新药的安全性和疗效。1虚拟临床试验的内涵虚拟临床试验(virtua1.c1.inica1.tria1.s,VCT),是指通过研究机体对药物的处置和药物发挥作用的各个环节及其影响，将这些过程的重要因素进行数学概念化和抽象化，建立起相应的数学模型进行计算机模拟的临床试验。其可

5、以系统整合药物和生物系统相互作用的信息，发现并建立新的规律，并通过计算机系统表达出来，以提高临床研究决策效率和优化治疗方案6。虚拟临床试验涉及多个学科领域，包括临床医学、临床药理学、生物统计学、计算机科学等。其不断对这些学科的知识体系进行重组和整合，逐渐发展成为具备一定特征的交叉学科。通过建立数学模型和计算机模拟，虚拟临床试验可以模拟药物在人体内的药动、药效和副作用等过程，以预测药物的安全性和疗效，快速、低成本、高效率地评估创新药物，为药物研发和临床实践提供决策支持。虚拟临床试验与去中心化临床试验的概念不全相同，去中心化临床试验是指利用移动电子设备应用程序、电子检测设备和在线社交参与平台等技术

6、,来执行部分或全部试验相关活动在传统临床试验中心以外地点进行的临床试验6-8。而虚拟临床试验可以在计算机上进行大规模的试验模拟和数据分析，评估新药的疗效和安全性，优化治疗方案，节约人体试验的病例数和降低研发成本。2虚拟临床试验的研究方法当前,群体药动学(popu1.ationpharmacokinetics,PopPK),药代动力学/药效动力学(pharmacokinetics/pharmacodynamics，PKPD),群体药代动力学/药效动力学(popu1.ationpharmacokinetic/pharmacodyna-micsPPKPPf),基于生理的药代动力学(physio1.o

7、gica1.1.y-basedpharmacokinetics,PBPK)，定量系统药理学(quan1.itaiiVcsystemspharmaco1.ogy,QSP)等定量药理学相关的建模与仿真技术以及人工智能(artificia1.inte1.Iigcncc,A1.）技术已被广泛地应用到虚拟临床试验领域9T2。各技术方法的简要概括与技术路线见表113T9图Io1用于诔M立务究方金的愎饰与喝fro.优俗MMfthPK,t（“母分号虞/个M向变好.个体内变计.场M复A第网京C）*q*小网人#*生j三4、传般岸H钵例利用*WM的彩府OiWttXTftttAtr1.WfiftWrt1ftt口.r用

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10、的国爻M*个强的粕缠.工要区取阳府岭描色比保数IK的他由他充整性ff1.ff1.回图1虚拟临床试验部分建模方法简要技术路线图PopPK是虚拟临床试验研究方法之一。PopPK是药动学的一个分支，是指研究给予标准剂量药物时，血药浓度在个体之间的变异性与个体的各种协变量如年龄、性别、身高、体重、疾病状态等之间的关系1879。相较于传统药动学，它进一步考虑了个体之间的变异性和不确定性。群体药动学制药工业指南最早由美国食品药品监督管理局(FoodandDrugAdministration,FD,)于1999年发布,其中对PoPPK进行了如下定义：“群体药动学是在目标人群中，鉴别影响药动学的生理和病理等因

11、素。这些因素带来的影响具有临床意义，须据此进行剂量调整。P。PPK研究可以充分利用药物研发中各个阶段的试验信息，将不同试验设计的临床研窕数据进行汇总分析，以更准确地描述药动学特征，并根据这些特征进行剂量选择和临床试验模拟，从而比较和优化给药方案。此外，通过群体分析还可以对药物-药物相互作用、药物-食物相互作用进行模拟20。PopPK可以模拟不同协变量水平的药物暴露量变化，如不同程度肝肾功能不全、不同体重等，更准确地预测药物在目标人群中的药动学特征及变异性，有助于部分豁免临床试验、优化药物开发策略和个体化治疗方案的制定。此外，PopPK还可以帮助研窕人员理解药物的剂量-效应关系、药物的药代动力学

12、特性以及个体差异对药物反应的影响19。虚拟临床试验中应用PopPK为药物研发和临床实践提供了更准确、高效的评估手段。未来，随着数据积累和计算能力的提升，P。PPK在虚拟临床试驶中的应用将进一步扩大，并为个体化医疗和精准药物治疗带来更多机会和挑战。案例1：DOSne等21基于6项临床研究的数据汇总，建立了厄达普尼的PopPK模型，采用带有滞后时间的一级动力学过程的三室模型来描述厄达替尼在单剂和多剂给药后的药动学特征，了解临床相关的协变量，并量化厄达普尼药动学的个体间和个体内变异性。初步研究结果显示，肾功能是影响厄达替尼口服清除率的显著因素之一。但是经过进一步研究，通过对轻、中、重度肾功能不全的人

13、群进行模拟，发现所有协变量效应的变化幅度均在可接受范围内，因此无需进行剂量调整。此项PopPK研究结果将后期临床试验剂量选择及方案设计提供了基础，并加速了该药的临床研发成功。2.2 基于生理的药代动力学PBPK模型在虚拟临床试验中同样有着有广泛的应用。PBPK模型是通过整合药物模型（如药物理化性质、体内吸收、分布、代谢和排泄等特征）、人群模型（如目标人群生理参数、解剖参数等）和给药方案（如口服、静脉给药速率等）等信息，定量描述药物在人体内的药代动力学方法22-24。PBPK模型作为药动学在虚拟临床试验的一种研究方法，是对房室模型的进一步补充，可以在器官水平上深入探索药物的药动学规律。它能够预测

14、药物在特定人群和特定组织器官内随时间的变化过程，并基于机体解剖结构和生理条件，在器官水平对药物的药动学过程进行更为详细的描述和模拟25。在虚拟临床试验中，PBPK模型可以帮助研究人员进行药物剂量选择、给药方案优化和药物相互作用评估等。特别对于儿童、孕妇、老年人、肝肾功能不全等特殊人群难以开展临床试验的情况，利用PBPK可以构建虚拟人群，通过虚拟临床试验代替不必要或难以实现的真实世界临床研究,预测药物在该类人群中的药动学特征，从而部分豁免特殊人群26-28O（1）儿童：儿童因为生理发育不完全和体重变化较大，药物代谢和排泄过程随着生长发育有明显的变化，并与成人存在差异。PBPK模型可以根据儿童的生

15、理参数和药物动力学特征，预测药物在儿童体内的药物浓度和药效，从而优化儿童用药方案。（2）老年人：老年人常常存在机体功能下降和多种疾病的共存，药物代谢和排泄能力可能发生改变。PBPK模型可以考虑老年人的生理参数和药物动力学特征，预测药物在老年人体内的药物浓度和药效，帮助制定个体化的老年人用药策略。（3）孕妇：孕妇因为生理状态的改变和体内胎儿的存在，药物在孕妇体内的吸收、分布和排泄可能发生变化。PBPK模型可以结合孕妇的生理参数和药物动力学特征，预测药物在孕妇体内的药物浓度和对胎儿的影响，从而指导孕妇用药的安全性评估和剂量优化。虚拟临床试验中使用PBPK模型可以缩短实际临床试验的时间和降低成本，提高药物研发的效率和安全性。同时，PBPK模型可以在虚拟环境中进行多次试验模拟，优化临床试验设