化疗药物所致肝毒性及其处理_0.docx

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1、化疗药物所致肝毒性及其处理化疗药物所致肝毒性及其处理化疗的毒副反应很多，大家关注的往往是骨髓抑制，时肝肾毒性并不特别关注，事实上，细胞毒药物的肝脏毒性也是须要特别关注的。这里介绍一下这方面内容。(Q17O5D!T化学药物治疗即化疗是恶性肿瘤治疗的主要手段之一。近年来，随着医学、药学和相关学科的发展，抗肿瘤药正从传统的细胞毒性药物，向新型的靶向药物发展。但是在恶性肿瘤化疗过程中，抗肿瘤药的毒性作用仍是限制其应用的主要因素。肝脏作为主要的药物代谢器官，易受到抗肿瘤药的损害。患者在应用抗肿痛药的过程中，可因抗肿瘤药导致的急性或慢性肝脏损害而影响生存质量和存活率。肝毒性的发朝气制5ud(T-b5X)b

2、肝脏是很多抗肿瘤药代谢的重要器官，部分抗肿瘤药及其代谢产物可引起肝细胞损伤、变性、甚至坏死及胆汁淤积等变更。抗肿痛药所致的肝损害nJ分为急性和慢性2种。急性肝损害较为常见，为抗肿瘤药或其代谢产物的干脆作用所致，通常表现为一过性转氨海上升，或血清胆红素上升(黄疸)。在化疗中和化疗后1月内均可发生，以化疗后1周内多见，发生时可有试验室检验指标异样，但近一半病例无明显临床症状，简单被忽视。慢性肝损害如肝纤维化、脂肪性病变、肉芽肿形成、嗜酸性粒细胞浸涧等，多由长期用药引起。15sd（s6t91+_1O8bX,y：Q/R肝毒性的发朝气制2G-6b:02;肝损害的发生率和以下因素亲密相关：（1）所运用的化

3、疗药物种类及化疗方案。（2）化疗药物的给药方式，如肝动脉内注射抗肿瘤药，比静脉给药更易引起化学性肝炎、肝功能损害。（3）患者自身因素，如有慢性病毒性肝炎病史、肿瘤侵扰肝脏（包括原发性肝癌和转移性肝癌）的患者，发生肝毒性的几率增加。我国屈于乙型肝炎病毒（HBV）感染的高流行区，对于病毒性肝炎患者，应用抗肿瘤药时更需留意。即使在治疗前肝功能完全正常的病例，也可因抗肿瘤药的赐予而使HBV激活增殖，并可致肝炎病情加重。目前，从预防的观点考虑，对于乙肝表面抗原阳性的患者，建议采纳拉米夫定预防治疗，并在化疗过程中监测肝功能和乙肝病毒DNA1dK/P#S+08i:19-Y#G肝损害诊断标准肝损害大多出现在用

4、药14周内，但也可用药数月后出现肝病表现，少数药物潜藏期可更长；初发症状可能有发热、皮疹、搔痒等过敏现象：四周血液中嗜酸粒细胞6乐有肝内胆汁淤积或实质细胞损害等临床和病理征象；淋巴细胞转化试验或巨噬细胞移动试验阳性；肝炎标记物阴性；偶然再次给药后又发生肝损害。凡具备上述加上条中随意两项即可考虑诊断为药物性肝损害。4S$r+p77q(e肝损害诊断标准OC-R,V+b)hP依据国际共识会议看法，损伤类型分为：肝细胞损伤型：丙氨酸转氨酶(A1.T)2倍正常值上限(UN)或丙氨酸转氨酶/碱性磷酸IW(A1.P)5；胆汁淤积型：碱性磷酸筋2U1.N且1.T1.P2;混合型：A1.T和A1.P均2U1.N

5、且A1.T/AI.P介于25之间。损伤程度：A1.T达(2-5)U1.N,总胆红素(TBI1.)正常者为轻度肝损伤：单项A1.T上升达(5-10)U1.N或A1.TV5U1.N,但TBI1.达(2-5)U1.N,为中度；A1.T5U1.N,TBI1.5U1.N为重度。)r/9R;h$V;02x4+J6M5e;Tv(1/p具有肝毒性的抗肿瘤药C8U!v%P2u7X1.*9WOTd具有明显肝损害的药物主要有：环磷酰胺(CrX)、亚硝眠类药物如卡莫司汀(BCNU)、甲氨蝶吟(MTX)、6-疏基嗦吟(6-MP)、阿糖胞昔(Ara-C)、放线菌素D、依托泊件(VP-16)、长春新城(VCR)、达卡巴嗪(

6、DTIC)、甲基卞阴、左旋门冬酰胺酶(1.-ASP)等。NA的合成，可引起肝功能异样，静脉输注时间长者、较大剂量间歇用药者更易发生。长期小剂量用药可引起转第酶及碱性磷酸酶上升，肝脂肪变性、纤维化及坏死性肝硬化等，停药后可复原。氟尿昔作肝动脉注射可引起硬化性胆管炎。去氧毓尿昔肝动脉内给药治疗肝癌时，可引起化学性肝炎，碱性磷酸胸及胆红素上升，此时应减量或短暂停药。长期大量运用6-MP可能引起肝功能损害，甚至出现黄疸，一般停药后可曳原。长期应用硫哩噪吟也可致慢性肝内脂肪变性。Ara-C间或可引起肝功能异样，出现转城的上升及轻度黄疸，停药后即可复原，大剂量可引起阻滞性黄疸。3抗肿瘤抗生素类。毗柔比星(

7、THP)有时会引起肝功能异样，但不严峻。放线菌素D可产生肝肿大及肝功能异样。少数患者在接受大剂量丝裂霉素C(MMC)治疗后，产生肝静脉堵塞性疾病综合征，表现为进行性的肝功能损害、胸水及腹水等。8W8e-S/Z.O!yo!酶、碱性磷酸酶、胆红素上升，多可自行第原，组织学检查可见肝脂肪病变。他莫昔芥可致非酒精性脂肪性肝炎。DTIC亦可致转宓曲的短暂上升，极少数患者可出现严峻肝毒性，甚至可能导致死亡，主要表现为过敏性肝栓塞性静脉炎，并继发肝细胞坏死。.Ct+Z!J(o.8V具有肝毒性的非肿瘤药物解热镇痛药，如阿司匹林、对乙酰双基酚等；抗菌药，如利福平、异烟肿、红霉素、四环素类等：降糖药，如格列木眼等

8、：内分泌用药，如口服避孕药、甲睾酮、蛋白同化激素、抗甲状腺药物等：.j+,W*B!U%S*a精神类疾病用药，如氯丙嗪、三瓶拉嗪、安定、奋乃静等；麻醉用药，如虢烷、氯仿、甲氧氟烷等：中草药以及中药复方制剂类，如黄药子、麻黄、苦楝(川楝子)、苍耳子、关木通、鱼胆草、青黛、雷公藤、小柴胡汤等。/VJv!c7d%A抗肿痛药肝毒性的防治要降低抗肿瘤药肝损害的发生率，应留意：,V82n!T+n8m(1)化疗前全面了解患者有无传染性肝炎等肝病史，对肝功能状况进行全面评估，正确选择化疗药物及剂量。!5i#m5X)E1.0(2)化疗期间应严密监测肝功能同时赐予爱护肝脏的药物，可减轻抗肿瘤药对肝脏的损害。3)在肝

9、损害发生后，应停用致病药物、加强支持治疗，如卧床休息，亲密监测肝功能指标等。治疗药物性肝损害的*S4X9u.s9c$g/Q-c$Q5B21!j*B保肝药物分类那么，我们应如何正确选用保肝药物？目前国内运用的保肝药物达数百种之多，我们应首先了解各种保肝药物是如何作用的，从作用机制上大体将保肝药物分为以下几类：一、抑制过强免疫应答和限制各种炎症反应过程，在多个环节上减轻炎症损害，如：甘草酸二筱、甘草酸单钺、甘草酸镁、甘草酸甘。,Z9h$R-n)1!S/m5Q6h(n保肝药物分类e1.b+Z5y;|+zOZ#k二、能够结合体内代谢产物和外源性化学物质，增加肝脏解毒功能，如：谷氨酸钠、精敏酸、甘草酸单

10、筱、谷胱甘肽、硫普罗宁、苯巴比妥、熊去氧胆酸、白蛋白、青霉胺。4k!GC:Af!r5x;h8V三、供应肝脏细胞膜性结构成分，以利于肝细胞修夏，如：甘草酸二筱、甘卓酸单钱、甘草酸镁、多烯磷脂胆碱、维生素E0:q+4AC-?保肝药物分类3Y;h$I4h1.j保肝药物分类d2e!o(G(!a$E七、补充肝脏合成代谢物质以部分替代肝脏功能，如：门冬城酸鸟第酸、甲硫第酸维BK白蛋白。八、改善肝脏微循环，订正肝脏缺血缺氧状态，以利肝细胞修复和功能发挥，如：肌甘、甘草酸镁。#5f3J3Z-m:e3v9J)r9m九、以血浆和白蛋白为主的机械人工肝疗法，既是一种替代疗法，也是广义的保肝o注,次O.2g,一日一次

11、，连续四周配制方法：临用前每支注射用硫普罗宁(0Ig/支)先用包装盒内所附专用溶剂5%的碳酸氢钠(pH=7.58.5)溶液2m1.溶解。再扩容至510%的简萄精溶液或生理盐水250500m1.中，按常规静脉滴注。且在以下状况时禁用：1.重症肝炎并伴有高度黄疸、顽固性腹水、消化道出血等并发症患者：2.肾功能不全合并糖尿病者：3.孕妇及哺乳期妇女；4.儿童；5.急性重症铅、汞中毒患者。以下状况慎用：1.老年患者；2.有哮喘病史患者。注射用硫普罗宁与注射用头抱哌酮钠存在配伍禁忌：1病例介绍患者，女,14岁，右腿骨肉痛术后，2007年4月28日遵医嘱赐予0.9%氯化钠注射夜250m1.+注射用硫普罗宁

12、0.2g输入，续接输入0.9%氯化钠注射液100m1.+注射用头泡哌阳钠2gIb1.莫菲滴管内马上出现自色絮状浑浊。马上停止输液，更换输液器并赐予生理盐水输人后.未再发生上述反应.患者未诉不适建议注射用硫普罗宁是保肝药物，头他哌附钠是广谱抗生素.两者临床应用广泛。故需联合运用两种药物时，应避开干脆混合或续接输注，以免发生配伍禁忌，产生不良反应。$dG6Vm2f3G!f2.还原型谷胱甘肽由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸组成，含有流基（-SH）,广泛分布于机体各器官内，为维持细胞生物功能已呈有重要作用。能激活多种酶【如疏基（-SH）酶等】，从而促进糖、脂肪及蛋白质代谢，并能影响细胞的代谢过程；它可通过疏

13、基与体内的自由基结合，可以转化成简单代谢的酸类物质从而加速自由基的排泄,有助于减轻化疗、放疗的毒副作用，对化疗、放疗的疗效无明显影响，GSH还能爱护肝脏的合成、解毒、灭活激素等功能，并促进胆酸代谢，有利于消化道汲取脂肪及脂溶性维生素（A、D、E、K）。,G/H.G8b%i.G;s,Z-k!3、熊去氧胆酸有稳定细胞膜、免疫调整及线粒体爱护作用，能促进胆酸在细胞内和小胆管的运输，增加小管膜上结合输出泵MRP2的密度，从而促进结合胆红素的分泌，可用于药物性肝损伤特殊是药物性瘀胆的治疗。!e：1.?%06B5x+CO?!v（;Z熊去氧胆酸胶囊不应与考来烯胺（消胆胺）、考来替泊（降胆宁）、氢氧化铝和/或

14、氢氧化铝-三硅酸镁等药同，因为这些药可以在肠中和熊去氧胆酸结合，从而阻碍汲取，影响疗效。假如必需服上述药品，应在服用该药前两小时或在服药后两小时服用熊去氧胆酸胶囊。8S9Z/I:U:YOq-:_!M4多烯磷脂酰胆碱系大豆油中提取的一种磷脂酸胆碱，是人体不能合成的必需磷脂，通过干脆影响膜结构使受损的肝功能和酶活力夏原正常，调整肝脏的能量平衡，促进肝组织再生，将中性脂肪和胆固醇转化成简单代谢的形式，稳定胆汁。对肝细胞再生和重建特别重要，具有爱护和修复肝细胞膜的作用。5 .甘草酸二筱注射液是中药甘草有效成分的第三代提取物，具有较强的抗炎、爱护肝细胞膜及改善肝功能的作用。静脉注射，一次15Omg（一次

15、3支），以10%简萄糖注射液250m1.稀释后缓慢滴注，一日1次。需增量时，每口最大用量为300mgo与利尿酸，速尿，乙曝嗪、三氯甲曙嗪等利尿剂并用时，其利尿作用可增加本品所含甘卓酸二钱的排钾作用，易导致血清钾的下降，应特殊留意视察血清钾值的测定。6 .联苯双酯是我国研制的降酶药物，是合成的五味子丙素的中间体。联苯双酯的特出优点是降酶效应快速，应用便利，罕有不良反应。主要降低丙氨酸转氨酶（A1.T）,对主要存在于肝细胞线粒体内的门冬氨酸转氨醉（AST）远不及对A1.T的作用明显，但病理组织学检查并无相应的明显改善，这也难以说明其保肝作用。故认为，肝损害的很多症状如乏力、纳差、恶心等与转氨酶上升有关，运用降酶药物可以显著改善症状，是很好的协助治疗，须与不同作用的其它协助药物同用。干扰素和拉米夫定都须以A1.T作为视察病情的指标，联苯双酯不宜与抗病毒药物联合运用。但对转氨酶轻度上升者不提倡运用，尤其不应降酶药把视为常规保肝药物而过多运用。肝脏功能损害时抗肿瘤药的剂量调整+4J,7X9qB很多抗肿瘤药在肝脏代谢，当肝脏功能受到损害时，对药物的代谢实力降低，药物简单在体内蓄积，毒副作用增加。应依据患者的全身状态、肝功能及合并用药状况对一些抗肿瘤药的剂量进行适当调整