抗菌药物的联合应用.docx

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1、抗菌药物的联合应用抗生索的联合用药是指同时应用两种或两种以上的抗菌药物。临床上多数感染应用一种抗生素即可限制，但当临床上通过扩大抗菌谱来达到治疗单一抗生索不能限制的严峻感染、在试验室检查未明确前进行阅历性治疗、削咸耐药状况的发生、降低药物毒副作用或获得抗生素的协同作用等目的时，经常实行联合用药。抗生索联合运用是临床治疗混合性细菌感染、多重耐药菌感染与重症感染的重要手段之一，也是应用细菌耐药突变选择窗(mutantse1.ectionwindow,MSW)理论削减细菌耐药产生的一种用药策略。但不合理的联合用药反而会减弱抗菌作用甚至产生严峻的毒副反应、二重感染，因此临床医生应明确联合用药指征合理应

2、用抗生素。1抗菌药物联合应用的理论依据抗菌药物联合在体外或动物体内可表现为无关“、相加”、“协同”和“拮抗”四种作用，人体内除非有严格比照的临床试验，这些作用不易推断或鉴别。无关作用指联合应用后总的作用不超过联合用药中较强者，等于两者相加的总和称为相加作用,联合后的效果超过各药作用之和为协同作用，拮抗作用为联合用药的作用因相互发生抵消而减弱。依据抗生素对微生物的作用方式，目前将抗生素分为四大类.第一类为繁殖期杀菌剂如青霉素、头匏菌索、氟噪诺酮类等；其次类为静止期杀菌剂如氨基糖苔类、多黏菌素类等(对繁殖期与静止期细菌均有杀菌作用)；第三类为快效抑菌剂如四环索类、氮霉素类与大环内能类抗生素等；第四

3、类为慢效抑菌剂如磺胺类、环丝氨酸等。其中一类和二类常联合应用.如B-内酰胺类与氨基糖昔类联合治疗感染性心内膜炎，机制为B-内酰胺类可作用于细菌细胞壁转肽酶造成细胞壁的缺损而有利于氨基糖甘类进入细胞内作用于靶位所致。第三类可因快速阻断了细菌细胞蛋白质合成使细菌处于静止状态致使作用于细菌繁殖期的一类药物活性减弱；第三类与其次类合用可获得相加或协同作用；四类慢效抑菌剂不会影响一类药物的杀菌作用；同类抗生素也可合用,但作用机制或作用方式相同的抗菌药物合用，有可能增加毒性或因诱导灭活酶的产生或竞争同一靶位而出现拮抗现象。2体外与动物试验中的联合药敏试给2.1 棋盘稀释法棋盘稀释法包括微量棋盘稀释法、试管

4、棋盘稀释法和琼脂棋盘稀释法三种，其中微量棋盘稀释法为最常用的联合药敏方法之一。它常运用96孔无菌微孔板，每种抗菌药物最高从2倍M1.C浓度起先用灭菌MH肉汤倍比稀释，一般取68个稀释度左右,各取501.1.分别排列在平板的行与列上.然后在无菌微孔板中加入1001.J菌液，使最终接种量为51.0CFU/m1.,过夜培育.无细菌生长的最低药物浓度为MIC。通过计算部分抑菌浓度指数(fractiona1.Inhibitoryconcentration,FIC)推断相互作用。F1.C=联合用药时甲药MIC/单独应用甲药时MIC+联合应用乙药时MIC/单独应用乙药时MIC,FIC指数为S0.5、0.5-

5、1.12、2时分别表示协同、相加、无关、拮抗作用；也有文献将FIC指数W0.5定义为协同0.54定义为相加与无关，4定义为拮抗。与棋盘稀释法不同的是，试管、琼脂棋盘稀释法分别在试管与含有不同药物浓度的琼脂平板上进行。2.2 时间杀菌曲线此方法主要用于评价一种抗菌药物对检测菌的杀菌速率，以与两种（或两种以上）抗菌药物对检测菌的联合杀菌活性。在含有定量抗菌药物（A、B、A+B）试管和无药试管内接种同种定量菌悬液，接种后孵育不同时间，取定量的各管内的孵育液转种平板，进行菌落计数.若联合用药组菌落计数较最有效的单药组削减N21.og1.OCFUm1.时，可定义为协同，削减这I1.ogIOCFU/m1.

6、时为无关作用，联合后增加、21OgIOCFU/m1.时定义为拮抗，有的文献采纳联合后较单药组菌落计数削减0.51.ogIOCFU/m1.作为协同的推断标准。杀菌曲线的优点为可以供应协同杀菌动力学方面资料与较全面的杀菌信息。主要的缺点包括选择合适的抗生素浓度，有的专家建议两种药物均采纳亚M1.C浓度以充分显示协同作用,还有人建议药物浓度的选择可依据充分发挥药效的血清浓度水平而定。2.3 E-test法E-test法在琼脂扩散法的基础上改良而成，方法是将含有浓度递减抗菌药物的不透亮薄形塑料带置于琼脂平皿上，塑料带反面有相应的药物浓度标记，过夜培育后在塑料带四周形成一椭圆形抑菌图，其边缘与塑料带交叉

7、处的药物浓度标记即为该药对细菌的MIC.通过计算FIC指数推断药物之间的相互作用。此外还有纸片法可用于联合药敏检测。比较这几种方法.棋盘微量稀释法操作较简洁，但在药物相互作用的动力学方面供应的数据较少，杀菌曲线供应了联合用药的药物动力学数据，但程序较困难。Grzybowska等2同时应用棋盘法和E-test法检测氨基糖甘类与其它抗生素的相互作用时发觉，两种方法结果的一样率为55%。3临床常见的抗菌药物联合应用3.1 B-内酰胺类与氨基糖昔类联合20世纪40年头，人们发觉青霉素联合链霉素可有效治疗肠球菌性心内膜炎，之后在体外试验中也证明了两药联用对肠球菌可产生协同作用。从理论上讲,作为繁殖期杀菌

8、剂青霉素可造成细胞壁的缺损，有利于链霉索等氨基糖昔类抗生素进入细胞阻碍细菌蛋白质的合成，两者均为杀菌剂，不同的是氨基糖甘类对静止期细菌亦有较强作用。另外,联合用药可降低氨基糖苗类抗生素在肾皮质的含量，减小其肾毒性。采纳14C标记链霉素的方法同样证明了在青蜜素存在的状况下,与单独应用B-内酰胺类相比，粪链球菌细胞内摄入链霉索明显增加。青霉素同样可以增加对链霉素高度耐药(MIO20001.g1.1常于氨基糖昔类修饰醐有关)的粪肠球菌对链霉索的细胞内摄取，但此时两者联用没有产生协同作用。3.2 B-内酸胺类与大环内酯类联合阳内酰胺类与大环内酯类联合应用仍有争议，从药理学角度说，作为杀菌剂的B-内酰胺

9、类主要通过与位于细菌细胞膜上的青罂素结合蛋白(PBPs)紧密结合，干扰细菌细胞壁的合成，造成细胞壁的缺损，水分等物质渗入导致细胞膨胀、变形，最终裂开溶解。因此B-内酰胺类在繁殖期效果最好，细菌生长越活跃，须要合成的细胞壁越多，内酰胺类就越能发挥作用；而大环内酯类为快速抑菌剂，主要通过不同途径阻断细菌蛋白合成，使细菌处于静止状态，影响B-内酰胺类的作用。但在临床中，经常将B-内酰股类联合大环内酯类抗生素作为阅历性治疗社区获得性肺炎(CAP)的一线用药。北美建议对全部因CAP住院患者的初步治疗均可采纳阳内酰股类联合大环内酯类或氟喽诺酮类单药治疗。探讨规模较大的为G1.eaSon等3共分析了1294

10、5位住院患者，发觉最初治疗运用其次代头抱菌素联合大环内酯类或非抗铜绿假单胞菌的第三代头花菌素联合大环内酯类或单独应用氟噬诺晶类三种治疗方案是降低30d死亡率的独立因素。在我国，中华医学会呼吸病学分会在其制定的社区获得性肺炎诊断和治疗指南中，也将B-内酰胺类与大环内酯类联合用药作为治疗重症肺炎和老年与有基础疾病患者的阅历性治疗措施。然而，体外与动物试验中均显示了B-内酰胺类与大环内酯类之间为拮抗作用，至少非协同作用。如何说明临床与体外、动物试验的差异呢？主要有以下几点：(1) 一些医学专家建议联合应用B-内酰胺类与大环内酯类抗生素多是基于临床的回顾性探讨，存在许多混杂因素，而良好设计、前瞻性、随

11、机、双盲、临床比照探讨几乎没有，这使得结果的可信度受到了质疑；而体外与动物试验同样存在肯定的问题,如上面所述，检验临床药敏的方法较多，但同类方法在结果判定的标准上有所不同，这干脆影响了联合作用的结果。通过探讨体外试验中青霉素与红霉素之间的相互作用，通过杀菌曲线推断协同、拮抗作用，发觉两种药物联用后的协同、拮抗作用与判定结果的标准有关。因此，建立统一的联合药敏试验判定标准特别重要。(2)无论体外还是动物试验都是在特定的试验条件下进行而体内则有很大不同,例如B-内酰胺类在临床中的用量远大于试验中的剂量。此外,大环内酯类抗生素在肺组织内浓度高于其血药浓度。(3)各欧美国家的社区获得性肺炎病原菌调查结

12、果显示,大环内酯类药物对非典型病原菌的覆盖为肺炎链球菌第一，肺炎支原体、衣原体与嗜肺军团菌等非典型致病菌占相当比例。我国社区获得性肺炎的病原学探讨近期资料较少，但一般认为肺炎链球菌仍占第一位，非典型病原菌亦占有相当的比例。(4)大环内酯类在慢性肺部疾病中具有免疫调整作用，如充满性泛细支气管炎的治疗。体外试险证明大环内酯类可削减致炎症细胞因子、内皮索的产生，抑制过氧化物的形成与减轻链球菌对呼吸道上皮细胞的黏附作用。此外,大环内酯类抗生素还存在广泛的免疫调整作用，包括抑制支气管上皮细胞产生I1.-6、I1.-I与肺泡巨噬细胞产生的CXC化学增活索、TNF-A1削减了I1.-IA、I1.-IB和TN

13、F-A的产生。(5)大环内酯类抗生索可以抑制细菌生物被膜的形成，清除细菌生物被膜上的细菌，有助于供内酰胺类抗生素充分发挥杀菌作用。考虑到两药可能存在拮抗现象，有学者提出，假如对联合应用存在质疑，为慎重起见,可先应用杀菌剂B-内酰胺类.再应用抑菌剂大环内酯类。原委两种药物应用的先后依次对相互作用有无影响？在体外试验中，者奇索或头抱嚏胴与红零素联合对肺炎链球菌的相互作用依靠两种药物应用的依次。试验选择了三组肺炎链球菌，分别为青霉索、红霉素均敏感菌；青霉素中介、红霉素敏感菌；青霉素、红等素均耐药菌.探讨显示同时联合应用青卷素与红霉素时四组菌均表现拮抗作用。当先赐予阳内酰胺类,2h后加用大环内酯类时，

14、抗菌活性与单独应用B-内酰胺类相像。先用红霉素，2h后赐予青霉素时与单用红霉素效果相像。体外试验还证明，对青奇索敏感、红霉素诱导耐药的肺炎链球菌，大环内酯类与B-内酰胺类联用不表现拮抗作用.但若为非红霉索诱导耐药链球菌，两药的拮抗作用仍旧存在，考虑为诱导红番素耐药基因的表达可以抑制大环内酯类对B-内酰胺类杀菌作用的拮抗。综上所述，在供内酰胺类与大环内酯类的相互作用方面受到多种因素的影响，仍须要进一步的探讨，特殊是体内试验中药物先后依次的影响的探讨仍旧特别欠缺，完善相关方面的探讨对于指导临床用药有特别重要的意义。3.3 联合应用酶抑制剂细菌产生的B-内酰胺酶可水解B-内酰胺类抗生索，使B-内酰胺

15、环裂开而失去活性.是细菌产生耐药性的重要缘由。因此，临床常将B-内酰股类和酶抑制剂联合运用以爱护前者不被水解,同时扩大抗菌谱，增加抗菌活性。常用的酶抑制剂主要有舒巴坦、三理巴坦、克拉维酸，它们仅有微弱的内在抗菌活性,一般不增加与其配伍药物对敏感细菌或非产-内酸胺酶的耐药细菌的抗菌活性。酶抑制剂与配伍药物之间不同的比例配制，抗菌活性也有所不同,若两者的药动学性质相近，有利于发挥协同抗菌作用。此外，临床中还可见到一些其它酶抑制剂，如：亚胺培南易被人体近端肾小管细胞刷状缘中的去氢肽酹破坏，与酶抑制剂西司他丁联合应用后，可因药物灭活量削减而取得良好效果。3.4 两种8-内酰胺类联用阳内酰胺类抗生素主要

16、作用于细菌细胞膜上的特殊蛋白即青霉素结合蛋白(PeniCminbindingPrOteins,PBPS)发挥杀菌作用。同一种细菌中可存在多种PBPs,因此，当联用的两种药物分别作用于不同的青霉素结合蛋白或其中一种可发挥B-内酰胺酶抑制剂作用时，可能会产生协同作用。协同作用的产生与低浓度阿莫西林使PBPs4与PBPs5部分饱和，41.gm1.的头抱嘎后使PBPs2与PBPs3完全饱和有关。阿莫西林与头花曲松也在粪肠球菌感染的试验性心内膜炎中表现出协同作用。相对于B-内酰胺类与氨基糖昔类之间的协同作用,两种B-内酰胺类之间的协同作用很少见到，体外多显示无关或相加作用，拮抗作用有时也会看到。为避开作用机制相同的药物联用相互竞争作用靶位产生耐药，联合应用两种B-内酰胺类抗生素时仍需慎重。4联合用药的适应证不恰当的联合用药不仅不会起到期望的疗效，还会加重医疗负担和不良反应,引起二重感染，甚至因为拮抗作用