抗病毒药的分类.docx

《抗病毒药的分类.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《抗病毒药的分类.docx（13页珍藏版）》请在优知文库上搜索。

1、核昔类核昔由碱基和糖两部分组成。由五种自然碱基(A.C.T1U.G)中的一种与核糖或脱氧核糖所形成的各种核糖核昔或脱氧核糖核昔称自然核昔，若通过化学修饰变更自然碱基或糖基中的基团后形成的核昔称为人工合成核苛，则这些人工合成核昔就有可能成为自然核苛的抑制剂，抑制病毒或宿主细胞的DNA或RNA聚合酹活性，阻挡DNA或RNA的合成.杀灭病毒。核昔其类似物类抗病击药物依据其结构可以分为非开环类和开环类。1.非开环核昔类核甘类抗病毒药物通常须要在体内转变成三磷酸酯的形式而发挥作用，这是此类药物共有的作用机制。齐多夫定(Zidovudine)为胸音的类似物，在其脱氧核糖部分的3位上以叠氮基取代，它可以对能

2、引起艾滋病的HIV和T细胞白血病的RNA肿瘤病毒有抑制作用,为抗逆转录的病毒药物。齐多夫定进入H1.V感染的细胞内，先由宿主细胞内的胸首激幅、胸昔酸激酶与核昔二磷酸激醐磷：酸化，生成5-三磷酸化齐多夫定而发挥作用。齐多夫定对光、热敏感，所以齐多夫定应在1525C。以下避光保管。齐多夫定胃肠道汲取较好，口服生物利用度为60%70B,半衰期约为Ih,在机体组织和脑脊液中较高.齐多夫定进入体内后.经肝脏首过代谢后.快速与葡糖醛酸结合生成5-氧葡糖醛酸苦代谢物.此代谢物血浆清除半衰期与齐多夫定相像，但没有抗HIV作用。另一个代谢产物为3-氨基-3-脱氧胸昔,其血浆中浓度很低,可能与骨髓抑制毒性有关。齐

3、多夫定主要毒性为骨髓抑制，表现为贫血，因此用药后的患者有3联401出现严峻贫血和粒细胞削减，需定期进行输血。司他夫定(StaVUdine)为脱氧胸昔的脱水产物，引入2.3-双键.是不饱和的胸昔衍生物。司他夫定对酸稳定，口服汲取良好，血浆半衰期比较短.为1.-2h.大量的药物以原型从尿中排泄。司他夫定作用机制和齐多夫定相像，进人细胞后，在5,位逐步磷酸化.生成三磷酸酯，从而达到抑制逆转录馥活性，使DNA键断裂的作用。司他夫定对HIV-I和HIV-2有同等抑制作用,对齐多夫定产生耐药性的HIV-病毒株有抑制作用，但骨髓毒性是齐多夫定的1/10以上。司他夫定适用于对齐多夫定、扎西他滨等不能耐受或治疗

4、无效的艾滋病与其相关综合征。拉米夫定(1.amiVUdine)是双脱氧硫代胞昔化合物，有-D-(+)与-1.二(一)两种异构体，两种异构体都具有较强的抗HIV-I的作用。但其-1.-(一)的异构体对胞甘-脱氧胞甘脱氨酶的脱氨基作用有拮抗作用。拉米夫定口服汲取良好,生物利用度可达72%95%,血浆半衰期为24h.拉米夫定对逆转录前的亲和力大于人DNA聚合酶的亲和力，因而具有选择性作用.拉米夫定抗病击作用强而长久，且能提高机体免疫功能,还具有抗乙型肝炎病毒作用。临床上可单用或与齐多夫定合用治疗病情恶化的晚期H1.V感染患者。拉米夫定的骨髓抑制与四周神经毒I生比其他几个核昔衍生物都要小.这可能与其对

5、线粒体DNA聚合酶抑制作用很小有关，但拉米夫定的-D-(+)异构体的骨髓毒性高出B-1.-(一)异构体10倍。扎西他滨(ZaIcitabine)作用机制与齐多夫定相同,在细胞内转化为有活性的三磷酸代谢物，从而竞争性抑制逆转录酶活性，并可能中止病毒DNA的延长。扎西他滨和齐多夫定联用时，有加合和协同的抗病毒作用.可有效抑制病毒的复制和疾病的发展“扎西他滨口服可经胃肠快速汲取.生物利用度为87%100M,口服后1.-2h血药浓度达峰值。扎西他滨较易通过血脑屏障，75%的药物以原型经肾排出。血浆半衰期为1.2h.扎西他滨临床主要用于不能耐受拉米夫定治疗的艾滋病与艾滋病相关综合征患者，与拉米夫定合用对

6、HV有相加或协同作用，并可阻挡耐药病毒株的出现与削减毒性反应。2.开环核昔类开环核昔类抗病毒药物有阿昔洛韦(ACiCIovir)等。阿昔洛韦(AcicIovir)是开环的鸟昔类似物，可以看成是在糖环中失去C-27和C-3.的噂吟核菩类似物。阿昔洛韦是第一个上市的开环核音类抗病毒药物，系广谱抗病毒药物，现已作为抗疱疹病毒的首选药物。阿昔洛韦为白色结晶性粉末，微溶于水，5务溶液的PH为I1.1.位氮上的氢因具有酸性可制成钢盐，易溶于水，可供注射用。阿昔洛韦作用机制独特,只在感染的细胞中被病毒的胸昔激酶专一性地在相应于C-5,羟基的位置上磷酸化成单磷酸或二磷酸核昔(在未感染的细胞中不被细胞胸首激酶磷

7、酸化)，而后在细胞酶系中转化为三磷酸形式，掺人到病毒的DNA中，才能发挥其干扰病毒DNA合成的作用。由于该化合物不含有相当的C-3羟基，为链中止剂，从而使病击的DNA合成中断,阿昔洛韦被广泛用于治疗疱疹性角膜炎、生殖器疱疹、全身性带状疱疹和疱疹性脑炎与病毒性乙性肝炎。阿普洛韦运用不当时，可引起急性肾功能衰竭。盐酸伐普洛韦(VaIaCiC1.OVirHydroch1.oride)是阿昔洛韦与绿氨酸形成的酯类前体药物，口服居汲取快速并在体内很快转化为阿昔洛韦，其抗病毒作用为阿昔洛韦所发挥，抗病毒的机制和过程与阿普洛韦一样。盐酸伐昔洛韦口服后快速汲取转化为阿昔洛韦，血中阿昔洛韦达峰时间为O881.7

8、5h,口服生物利用度为67%,是阿昔洛韦的3-5倍。该品进入体内后广泛分布.可分布至多种组织中，其中胃小肠、肾、肝、淋巴结和皮肤组织中浓度最高，脑组织中的浓度最低。盐酸伐昔洛韦在体内全部转化为阿昔洛韦。该品体内的抗病毒活性优于阿昔洛韦，对单纯性疱疹病毒1型和2型的治疗指数分别比阿昔洛辛高42.91务和30.13%,对水痘-带状疱疹病毒也有很高的疗效，对哺乳动物宿主细胞的毒性很低。更昔洛韦(GancicIovir)的侧链比阿昔洛韦多一个羟甲基，可以看成是具有C-3羟基和05羟基的开环脱氧鸟昔衍生物，对巨细胞病毒的作用比阿昔洛韦强，对耐阿昔洛韦的单纯疱疹病毒仍旧有效。更昔洛韦进入细胞内后快速被磷酸

9、化形成单磷酸化合物，然后经细胞激酸的作用转化为三磷酸化合物。在感染巨细胞病毒的细胞内，史昔洛韦磷酸化的过程较正常细胞中更快.更替洛韦三磷酸化合物可竞争性抑制DNA聚合酶.并掺入病毒与宿主细胞的DNA中，从而抑制DNA的合成。化合物对病毒DNA聚合酶的抑制作用比对宿主细胞的DNA聚合酶强。史昔洛韦毒性比较大，最常见的是白细胞与血小板削减。临床上更普洛韦主要用于预防与治疗免疫功能缺陷患者的巨细胞病毒感染，如艾滋病患者、接受化疗的肿瘤患者、运用免疫抑制剂的器官移植患者。喷昔洛韦(PenCiCIovir)是更昔洛韦的生物电子等排衍生物,是更昔洛韦侧链上的氧原子被碳原子取代，与阿昔洛韦有相同的抗病毒谱，

10、但生物利用度较低。在病毒感染的细胞中，喷昔洛韦被脱氧胸昔激酹磷酸化为三磷酸喷昔洛韦。三磷酸化物能抑制痕毒DNA聚合酶.从而影响病毒在细胞内的复制。喷昔洛韦的选择性可能来自于两个缘由。首先是在正常细胞中，喷昔洛韦磷酸化速度显著低于病毒感染细胞，所以在病毒感染细胞内,三磷酸化产物含量显著高于未感染细胞。三磷酸化产物与病毒DNA聚合酶的亲和性显著高于人DNA聚合酶。喷昔洛辛的结构和作用机制与其他核甘酸类似物相像。喷昔洛韦与阿昔洛韦的不同在于，喷昔洛韦的三磷酸活化产物在细胞内存在时间更长，所以喷昔洛韦细胞内浓度更高。喷昔洛韦体外对I型和I1.型单纯疱疹病毒有抑制作用,临床用于口唇或面部单纯疱疹、生殖器

11、疱疹。泛昔洛韦（FamCic1.。Vir）是喷昔洛韦6-脱氧衍生物的二乙酸酯，是喷普洛韦的前体药物，口服后在肠壁汲取后快速去乙酰化和氧化为有活性的喷昔洛韦，故替代喷昔洛韦。泛昔洛韦口服快速汲取，生物利用度为77,在体内很快转变为喷音洛韦，半衰期约为2h,60%65%经肾排出。在水痘-带状疱疹病毒感染的细胞内有一个较长的半衰期（9-10h）,单纯疱疹病毒I型和H型感染的细胞内半衰期分别为IOh和20h.泛昔洛韦临床用于治疗带状疱疹和原发性生殖器疱疹，阿德福韦酯（AdefovirDipivoxiO是阿德福韦的前体，阿德福韦是5-单磷酸脱氧阿糖腺昔的无环类似物，阿德福韦酯是阿德福韦的双新特戊酰氧基甲

12、雷酯。阿德福韦酯在体内水解为阿德福韦后发挥抗病毒作用。阿德福韦酯口服生物利用度约59粒达峰时间为O58-4QOh,消退半衰期为7.84h.阿德福韦酯口服后45%快速代谢为阿德福韦，多经肾小球滤过和肾小管主动分泌相结合的方式通过肾脏由尿以原型排泄。阿德福韦酯对喑肝病毒、逆转录病毒与座疮病毒都具有明显的抑制作用。临床上用于治疗慢性乙型肝炎，对晚期艾滋病患者能延长其存活时间，且无致畸、诱变、致癌与胚胎毒性。阿德福韦酯已获中国SFDA批准,用于治疗慢性乙型肝炎，其适应证为肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。本药尤其适合于需长期用药或已发生拉米夫定耐药者。非核昔类非核音类逆转录酶抑制剂的作用机制与齐多夫定

13、等核昔类逆转录酶抑制剂不同。它们不须要磷酸化活化，干脆与病毒逆转录前催化活性部位的P酯跳水区结合,使酹蛋白构象变更而失活,从而抑制H1.V-I的复制。非核昔类逆转录酶抑制剂不抑制细胞DNA聚合施，因而毒性小，但同时简单产生耐药性。临床上非核昔类逆转录酶抑制剂通常不单独运用，而是和核昔类药物一起运用，可产生增效作用。已经上市的主要品种有奈韦拉平、依发韦仑等。1 .奈韦拉平(Nevirapine)是专一性H1.V-I逆转录酹抑制剂.进入细胞后，不需通过磷酸化来激活。奈韦拉平通过与HIV-I的逆转录酶干脆连接与通过使此酶的催化端裂开来阻断RNA依靠和DNA依靠的DNA聚合酶活性,但奈韦拉平仅可抑制H

14、IV病毒的逆转录酶活性，对其他的逆转录酶无作用。奈韦拉平和核甘类抑制剂合用时有相加作用，对齐多夫定耐药HIV病毒株也有效，但奈韦拉平在运用中最大的问题是快速诱导的抗药性U体外试验表明，奈韦拉平一旦和病毒接触后,很快就诱导抗药性.抗药病毒株对奈韦拉平的敏感性是其1/400.临床试脸也证明，奈韦拉平在用药1-2周内即失去抗病毒作用。奈韦拉平只能与核昔类抑制剂联合运用治疗成年晚期HIV感染患者。2 .依发韦仑(Efavirenz)是HIV-I的非核音类逆转录酶抑制剂，可非竞争性地抑制HIV-I的逆转录酶，而对H1.V-2逆转录施和人细胞DNA的a、入Y、6聚合酶没有抑制作用。依发韦仑具有强效抗病毒活

15、性，对耐药病毒也有效。依发韦仑口服汲取较好，达峰时间3-5h,易于透过血脑屏障而达到脑髓液，浓度可达到HIV-I大多数野生型和临床常见株的IC90以上，包括KIO3N突变株。临床上，依发韦仑与其他抗病毒药联合应用，用于人免疫缺陷病毒HIV-I感染的艾滋病成人、青少年和儿童的抗病毒联合治疗。蛋白酶抑制剂人免疫缺陷病毒(H1.V)蛋白醐抑制剂是治疗艾滋病的另一类药物。有两种H1.V蛋白产物是裂解成熟蛋白的前体,裂解过程受H1.V蛋白酶的催化,所释放出的蛋白质对病毒的复制起确定性作用，这些蛋白质包括蛋白酶本身与逆转录酶、整合酶和结构蛋白。其中蛋白酶系门冬氨酸蛋白酶(AsparticProteinas

16、e),其特点之一是能水解断裂苯丙氨酸-脯氨酸和酪氨酸-楠氨酸的肽键。而哺乳类动物的蛋白酶难以水解它们。此类药物有沙奎那韦、利托那韦、前地那韦和奈非那韦。1.沙奎那韦(SaqUinaVir)是一多肽衍生物，为高效、高选择性的HIV蛋白的抑制剂乞沙奎那韦能抑制人免疫缺陷病毒(H1.V)蛋白酶,从而阻断了病毒蛋白酶转录后的修饰，是此类药物第一个用于治疗HIV感染的药物。沙奎那韦作用于HIV繁殖的后期，该品与HIV蛋白酶的激活点结合，使之失去结合和水解断裂多肽的功能。沙奎那韦抑制HIV蛋白胸与其他抗H1.V病毒药如叠氮胸昔，抑制H1.V逆转录酶的作用靶酸系不同,无交叉耐药病毒产生。沙奎那韦的作用是竞争性和可逆性的，选择性较高，在高于对HIV-I和HIV-2产生抑制作用浓度近万倍的浓度下，对人体胃蛋白酶，组织蛋白酶D