抗病毒药的分类[1].docx

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1、核昔类核在由碱基和糖两部分组成。由五种自然碱基(A,C,T,U,G)中的一种与核糖或脱氧核糖所形成的各种核糖核甘或脱氧核糖核昔称自然核苛，若通过化学修饰变更自然碱基或糖期中的基团后形成的核件称为人工合成核背，则这些人工合成核甘就有可能成为自然核苛的抑制剂，抑制病毒或宿主细胞的DNA或RNA聚合施活性，阻挡DNA或RNA的合成，杀灭病毒。核甘其类似物类抗病毒药物依据其结构可以分为非开环类和开环类。1 .非开环核昔类核昔类抗病毒药物通常须要在体内转变成三磷酸所的形式而发挥作用，这是此类药物共方的作用机制。齐多夫定(Zidovudine)为胸背的类似物，在其脱辄核糖部分的3位上以叠刎基取代,它可以对

2、能引起艾滋病的H1.V和T细胞臼血病的RNA肿痛病毒有抑制作用，为抗逆转隶施病毒药物。齐多夫定进入HIV感染的细胞内，先由宿主细胞内的胸背激酷、胸昔酸激施与核甘二磷酸激酶磷：酸化，生成5-二磷酸化齐多夫定而发挥作用。齐多夫定对光、热敏感，所以齐多夫定应在1525C以下避光保管C齐多夫定目肠道汲取较好，口服生物利用度为60%70%,半衰期约为1h,在机体组织和脑卷液中较高C齐多夫定进人体内后;经肝脏首过代谢后，快速与葡糖酹酸结合生成5-氧葡糖性酸甘代谢物，此代谢物血玳消除半衰期与齐多夫定相像，但没有抗HIV作用。另一个代谢产物为3-朝基-3-脱辄胸件，其血浆中浓度很低，可能与甘愉抑制毒性万关。齐

3、多夫定主要毒性为骨髓抑制，表现为贫血，因此用药后的患者有30%40%出现严岐贫血和粒细胞削减，需定期进行输血。司他夫定(Stavudine)为脱轨胸件的脱水产物，引入2,3-双键，是不饱和的胸昔衍生物.司他夫定对酸稳定，口服汲取良好，血浆半衰期比较短，为1.%h,大量的药物以原型从尿中排泄。司他夫定作用机制和齐多夫定相像，进人细胞后，在5位逐步磷酸化，生成三磷酸酯，从而达到抑制逆转录随活性，使DNA键断裂的作用。司他夫定对HIV-I和HIV-2有同等抑制作用，对齐多夫定产生耐药性的HIV-病毒株有抑制作用，但骨微毒性是齐多夫定的1/10以上。司他夫定适用于对齐多夫定、扎西他滨等不能耐受或治疗无

4、效的艾滋病与其相关综合征。拉米夫定(1.amiVUdine)是双脱轨成代胞件化合物，有B-D-(+)与B-1.二(一)两种异构体，两种异构体都具有较强的抗HIV-I的作用。但其-1.-(一)的异构体对胞甘-脱依胞甘脱氨酶的脱瑟基作用有拮抗作用。拉米夫定口服汲取良好，生物利用度可达72%95%,血求半衰期为24h.拉米夫定对逆转隶隧的亲和力大于人DNA聚合醐的亲和力，因而具有选择性作用.拉米夫定抗病毒作用强而长久，且能提高机体免疫功能，还具有抗乙型肝炎病毒作用。临床上可单用或与齐多夫定合用治疗病情恶化的晚期H1.V感染患者。拉米夫定的骨储抑制与四周神经毒I生比其他几个核昔衍生物都要小,这可能与其

5、对线粒体DNA聚合醐抑制作用很小有关，但拉米夫定的B-D-(+)异构体的骨微毒性高出B-1.-(一)异构体10倍。扎西他滨(Za1.Citabi1.1.e)作用机制与齐多夫定相同，在细胞内转化为有活性的三璘酸代谢物，从而竞争性抑制逆转录酶活性，并可能中止病毒DNA的延长。扎西他滨和齐多夫定联用时，有加合和协同的抗病毒作用，可有效抑制病毒的复制和疾病的发展。扎西他滨口服可经胃肠快速汲取，生物利用度为87%100%,口服后1.-2h血药浓度达峰值。扎西他演较易通过血脑屏障，75%的药物以原型经肾排出。血浆半衰期为1.2h.扎西他演临床主要用于不能耐受拉米夫定治疗的艾滋病与艾滋病相关综合征患者，与拉

6、米夫定合用对HIV有相加或协同作用，并可阻挡耐药病毒株的出现与削减毒性反应。2 .开环核音类开环核仔类抗病毒药物有阿普洛韦(Acic1.ovir)等。阿普洛韦(Acic1.ovir)是开环的鸟在类似物，可以看成是在糖环中失去C-27和C-3,的嗦吟核菩类似物。阿昔洛韦是第一个上市的开环核苛类抗病毒药物，系广谱抗病毒药物，现已作为抗疱疹病毒的首选药物。阿普洛韦为臼色结晶性粉末，微溶于水，5%溶液的PH为11.1位氮上的氢因具有酸性可制成钢盐，易溶于水，可供注射用。阿昔洛韦作用机制独特，只在感染的细胞中被病毒的胸件激怖专一性地在相应于C-5,羟基的位置上磷酸化成单磷酸或二磷酸核甘(在未感染的细胞中

7、不被细胞胸仔激懒磷酸化)，而后在细胞怖系中转化为三磷酸形式，掺人到病毒的DNA中，才能发挥其干扰病毒DNA合成的作用。由于该化合物不含有相当的C-3羟基，为模中止剂，从而使病毒的DNA合成中断。阿昔洛韦被广泛用于治疗疱疹性角膜炎、生殖器疱疹、全身性带状疱疹和疱疹性脑炎与病毒性乙性肝炎。阿昔洛韦运用不当时，可引起急性肾功能衰竭。曲酸伐昔洛韦(Va1.aCiCIOVirHydroCh1.Oride)是阿昔洛韦与额氨酸形成的丽类前体药物，口服居汲取快速并在体内很快转化为阿普洛韦，其抗病毒作用为阿昔洛韦所发挥，抗病毒的机制和过程与阿昔洛韦一样。盐酸伐首洛韦口服后快速汲取转化为阿昔洛韦，血中阿昔洛韦达峰

8、时间为O881.75h,口服生物利用度为67%,是阿昔洛韦的3-5倍。该品进入体内后广泛分布，可分布至多种组织中，其中目小肠、肾、肝、淋巴结和皮肤组织中浓度最高，脑组织中的浓度最低。盐酸伐昔洛韦在体内全部转化为阿杵洛韦。该品体内的抗病毒活性优于阿昔洛韦，对单纯性疱疹病毒1型和2型的治疗指数分别比阿昔洛辛高42.91和30.13%,对水痘-带状疱疹病毒也有很高的疗效，对哺乳动物宿主细胞的毒性很低，奥普洛韦(Gancic1.ovir)的侧能比阿昔洛韦多个羟甲基，可以看成是具有C-3羟基和C-5羟基的开环脱氧鸟昔衍生物，对巨细胞病毒的作用比阿昔洛韦强，对耐阿肯洛韦的单纯疱疹病毒仍旧有效。更昔洛4；进

9、入细胞内后快速被磷酸化形成单璘酸化合物，然后经细胞激酶的作用转化为二磷酸化合物。在感染巨细胞病毒的细胞内，史昔洛韦磷酸化的过程较正常细胞中更快。更昔洛韦三磷酸化合物可竞争性抑制DNA聚合陶，并惨人病毒与宿主细胞的DNA中，从而抑制DNA的合成。化合物对病毒DNA聚合前的抑制作用比对宿主细胞的DNA聚合前强。更昔洛韦毒性比较大，最常见的是臼细胞与血小板削减。临床上更昔洛韦主要用于预防与治疗免疫功能缺陷患者的巨细胞病毒感染，如艾滋病患者、接受化疗的肿瘤患者、运用免疫抑制剂的器官移植患者。/昔洛韦(Paicidovir)是更普洛韦的生物电子等排衍生物，是更昔洛韦侧链上的朝原子被碳原子取代，与阿普洛韦

10、有相同的抗病毒讲，但生物利用度较低。在病毒感染的细胞中，喷昔洛韦被脱氧胸背激陶磷酸化为三璘酸喷昔洛韦。三磷酸化物能抑制痕毒DNA聚合施，从而影响病毒在细胞内的复制。喷昔洛韦的选择性可能来自于两个由。首先是在正常细胞中，喷件洛韦磷酸化速度显著低于病毒感染细胞，所以在病毒感染细胞内，三磷酸化产物含量显著高于未感染细胞。三磷酸化产物与病毒DNA聚合酶的亲和性显著高于人DNA聚合醯。喷普洛辛的结构和作用机制与其他核甘酸类似物相像，喷昔洛韦与阿普洛韦的不同在于，喷普洛韦的二磷酸活化产物在细胞内存在时间更长，所以喷昔洛韦细胞内浓度更高。喷普洛韦体外对I型和口型单纯疱疹病毒有抑制作用，临床用于口唇或面部单纯

11、疱疹、生殖器疱疹。泛昔洛韦(FamCiCIOVir)是喷昔洛韦6-脱氧衍生物的二乙酸酯，是喷昔洛韦的前体药物，口服后在肠壁汲取后快速去乙酰化和气化为彳丁活性的喷仔洛韦，故替代喷昔洛韦。泛普洛韦口服快速汲取，生物利用度为77%,在体内很快转变为喷昔洛韦，半衰期约为2h,60%65%经肾排出。在水痘-带状疱疹病毒感染的细胞内有一个较长的半衰期(9-1.Oh),单纯疱疹病毒I型和n型感染的细胞内半衰期分别为IOh和20h泛昔洛韦临床用于治疗带状疱疹和原发性生殖器疱疹。阿H福韦(AdefovirDiPEI)是阿德福韦的前体，阿德福韦是5-单磷酸脱氧阿糖腺背的无环类似物，阿德福韦荷是阿德福韦的双新特戊酰

12、氧层甲醉酯。阿德福韦能在体内水解为阿德福韦后发挥抗病毒作用。阿德福韦斯口服生物利用度约59%,达峰时间为O.58-4.OOh,消退半衰期为784h阿德福韦能口服后45%快速代谢为阿德福韦，多经肾小球流过和肾小管主动分泌相结合的方式通过肾脏由尿以原型排泄。阿镌福韦酯对嗜肝病毒、逆转录病毒与瘁疮病毒都具有明显的抑制作用。临床上用于治疗慢性乙型肝炎，对晚期艾滋病患者能延长其存活时间，且无致畸、诱变、致癌与胚胎毒性。阿德福韦能已获中国SFDA批准，用于治疗慢性乙型肝炎，其适应证为肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。本药尤其适合于需长期用药或已发生拉米夫定耐药者，非核昔类非核音类逆转录酸抑制剂的作用机制与

13、齐多夫定等核昔类逆转录酶抑制剂不同。它们不须要磴酸化活化，T脆与病毒逆转录能催化活性部位的P能疏水区结合，使酶蛋白构象变更而失活，从而抑制H1.V-I的复制。非核昔类逆转录能抑制剂不抑制细胞DNA聚合前，因而毒性小，但同时简单产生耐药性。临床上非核昔类逆转聚醐抑制剂通常不单独运用，而是和核昔类药物一起运用，可产生增效作用。已经上市的主要品种有奈韦拉平、依发韦仑等。1 .奈韦拉平(Nevirapine)是专一性H1.V-I逆转录施抑制剂，进入细胞后，不需通过磷酸化来激活。奈韦拉平通过与HIV-I的逆转录醴干脆连接与通过使此前的催化端裂开来阻断RNA依靠和DNA依弁的DNA聚合您活性，但奈芒拉平仅

14、可抑制HIV病毒的逆转录酹活性，对其他的逆转录前无作用。奈韦拉平和核甘类抑制剂合用时有相加作用，对齐多夫定耐药H1.V病毒株也有效，但奈韦拉平在运用中最大的问题是快速诱导的抗药性。体外试验表明，奈韦拉平一旦和病毒接触后，很快就诱导抗药性，抗药病毒株对奈韦拉平的敏感性是其1/400.临床试验也证明，奈韦拉平在用药1-2周内即失去抗病毒作用。奈韦拉平只能与核甘类抑制剂联合运用治疗成年晚期H1.V感染患者。2 .依发韦仑(Efavirenz)是HIV-I的非核甘类逆转录悔抑制剂，可非竞争性地抑制HIV-I的逆转隶醐，而对HIV-2逆转术醐和人细胞DNA的a、仇丫、6聚合前没有抑制作用。依发韦仑具有粥

15、效抗病毒活性，对耐药病毒也有效。依发韦仑口服汲取较好，达峰时间3-5h,易于透过血脑屏障而达到脑镯液，浓度可达到HIV-I大多数野生型和临床常见株的IC90以上，包括K103N突变株。临床上，依发韦仑与其他抗病毒药联合应用，用于人免疫缺陷病毒HIV-I感染的艾滋病成人、青少年和儿童的抗病毒联合治疗。管白抑制剂人免疫缺陷病毒(H1.V)做白酶抑制剂是治疗艾滋病的另一类药物，有两种HIV蛋白产物是裂解成效蛋白的前体，裂解过程受HIV蛋白艇的催化，所稀放出的蛋白质对病毒的复制起确定性作用，这些蛋白质包括蛋白酶本身与逆转录怖、整合怖和结构蛋白。其中蛋白的系门冬铳酸蛋白怖(AsparticProtein

16、ase),其特点之一是能水解断裂苯内筑酸-腼飙酸和酪熬酸-脯氨酸的肽键。而哺乳类动物的蛋白醐难以水解它们C此类药物有沙奎那韦、利托那韦、前地那韦和奈非那韦。1 .沙塞那韦(Saquinavir)是一多肽衍生物，为高效、高选择性的HIV蛋白陶抑制剂乞沙奎那韦能抑制人免疫缺陷病毒(H1.V)蛋白除，从而阻断了病毒蛋白施转录后的修饰，是此类药物第一个用于治疗H1.V感染的药物。沙至那韦作用于HIV繁殖的后期，该品与HIV蛋白懒的激活点结合,使之失去结合和水解断裂多肽的功能。沙奎那韦抑制HIV蛋白醐与其他抗HIV病毒药如叠氮胸母，抑制HIV逆转录施的作用靶懒系不同，无交叉耐药病毒产生。沙奎那韦的作用是竞争性和可逆性的，选择性较高，在高于对H1.V-I和HIV-2产生抑制作用浓度近万倍的浓度下