工艺变更指导原则.docx

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1、附件已上市化学药品生产工艺变更探讨技术指导原则一、概述4二、已上市化学药品生产工艺变更探讨工作的基本原则4-)持有人是生产工艺变更探讨和探讨结果自我评估的主体4(一)全面、综合评估生产工艺变更对药品平安性、有效性和质量可控性的影响5()探讨用样品的选择原则6(In1.)关联变更的探讨原则6三、变更原料药生产工艺6(-*)总体考虑7(二)变更分类8四、变更药品制剂生产工艺10(一)总体考虑10(二)处方变更分类H()工艺变更分类16原料药：18(一)品种概述18(一)立题合理性18（三）变更内容与变更理由18(四)变更探讨19口服固体制剂：23(一)品种概述23史前后杂质状况一样：变更后原料药中

2、新未知杂质未高于化学药物杂质探讨的技术指导原则与国际通行指导原则如ICHQ3规定的鉴定限度，遗传毒性杂质符合Ie1.IM7要求：已知杂质与杂质总量:均在标准限度范闱，如标准中无规定，应在原工艺生产的多批产品测定范围内：新运用的溶剂残留量符合化学药物有机溶剂残留量探讨的技术指导原则或国际通行指导原则的有关规定：新的无机杂质符合化学药物杂质探讨的技术指导原则或国际通行指导原则的有关要求。2.物理性质般而言，多数合成工艺中均涉与到将原料药粗品溶解到合适的溶剂中，再通过结晶或沉淀来分别纯化,通常这一步操作与原料药的物理性质亲密相关。最终,步反应中间体以前的工艺变更般不影响原料药的物理性质，但在特殊状况

3、下，如工艺变更引起粗品溶液中已知杂质水平显著上升或产生新杂质，也可能影响原料药的晶型等物理性质。故当原料药的物理性质干脆影响制剂性能时，假如最终一步反应中间体以前的工艺变更前后杂质状况不同，还需探讨变更前后原料药的物理性质是否等同。可能影响制剂性能的原料药物理性质主要是粒度与晶型，这里的晶型包含水合物、溶剂化物与无定形物。个别状况下，其他物理性质如堆密度等可能也是须要考虑的探讨内容。当结果显示晶型与粒度等符合质量标准要求，或标准中无规定，检测结果在原工艺生产的多批产品测定范围内，则可认为变更前后原料药物理性质等同。假如探讨结果证明变更前后该步反应产物（或原料药）的杂质状况与原料药物理性质均等同

4、，则说明变更前后原料药质量保持一样。假如探讨结果显示变更前后原料药质量:不完全一样，工艺变更对药品质量产生肯定影响的，应视状况从平安性与有效性两个方面进行更加深化和全面的探讨。例如，杂质个数或杂质含地超出原标准限度规定，或出现新杂质等，需依据已发布的化学药物杂质探讨的技术指导原则或国际通行指导原则对杂质进行探讨。（二）变更分类1 .变更生产路途（1）中等变更在原批准工艺路途基础上延长工艺路途，将原起始物料作为中间体（中间体与原起始物料制备工艺、质量一样）。2）重大变更：包括但不限于以下变更内容：1）合成路途发生变更。变更某步或几步反应，甚至整个合成路途等，将原合成路途中的某中间体作为起始原料等

5、。2）变更制备方式，如将合成工艺改为发醉工艺，反之亦同。2 .变更生产条件（1）微小变更：应说明变更前后样品批号和批量。对关健项目，如溶出度、有关物质等，应列出具体检测数据，比较关键指标的变更趋势。依据已上市产品的保存条件和有效期，以与与变更前样品的对比探讨结果，来拟定处方工艺产品的贮存条件和有效期。范以性状、有关物质(最大单个杂质，总杂质)、含量、溶出度为考察指标，并在试验的起始点增加对鉴别、微生物限度项目的考察。刻变更后三批样品进行了加速试验(40r,RH75%)6个月和长期留样试验(25C,RH60%)*个月，结果显示各项考察指标均无明显变更，且与采纳原处方工艺生产样品的稳定性数据基本样

6、。以上试验结果显示新处方工艺生产的样品稳定性良好,有效期可参照原处方工艺样品定为*个月。注射剂：(一)品种概述1 .同品种上市背景信息：包括品种国内外上市状况、国家标准和国内外药典收载状况，已上市产品的剂型、规格和适应症。2 .申报品种获准上市的信息，包括规格、批准文号、批准时间、执行标准、有效期、包材，以与最近一次再注册的批准信息等内容。3 .简述变更事项简述变更事项。若非首次申报且未被批准，应简述未获批准的缘由。(一)立题合理性依据同品种上市背景信息与本品种最新的探讨进展，对该化合物、剂型、规格的立题合理性进行自我评价。()变更内容与变更理由1.处方变更以文字或列表方式说明变更前处方组成、

7、变更后处方组成，主要变更与绿由。范例:变更前处方变更后处方主要变更与缘由2.工艺变更以文字或列表方式说明变更前生产工艺、变更后生产工艺，主要变更(包括批量、设备、工艺参数等的变更)与缘由。范例：变更前工艺变更后工艺主要变更与缘由对于:艺变更的补充申请，应同时供应处方，明确说明处方是否发生变更。生产设备需列明设备原理、型号、最大与最小批量等信息。3.关联变更说明关联变更的具体事项和理由。(四)变更探讨1 .变更的合理性评价和风险分析基于具体问题具体分析的原则对变更内容进行风险分析。分析变更对药品质量的影响，确定变更的合理性和变更风险。2 .处方变更探讨(1)原料药供应原料药的供应商、批准文号、质

8、量标准，说明原料药的来源和质量限制是否变更。简述与注射剂处方工艺变更相关的原料药的理化性腹，如溶解性、稔定性(光照、温度、不同PH值等)等，分析对注射剂生产过程限制和质量限制的膨响。(2)辅料供应辅料来源、级别、批准信息、质量标准，重点列出变更后新增辅料信息O对于特殊辅料，应简述平安应用限度和相关依据。(3)处方筛选探讨结合变更状况和参比样品处方，简述处方的探讨开发过程和确定依据，包括辅料种类和用量的筛选工作等。3 .工艺变更探讨(1)生产工艺完整描述变更后的生产工艺。(2)工艺筛选探讨结合变更状况，简述生产工艺的选择和优化过程，列出相应的关键工艺步骤与工艺参数限制范围、中间体质量限制标准。(

9、3)生产工艺验证和灭菌工艺睑证结合生产工艺变更状况，简述生产工艺验证状况小结。假如涉与到生产工艺的我部变更，可重点对变更内容进行探讨和脸证；假如涉与到生产工艺的整体变更，应对完整的生产工艺进行探讨和验证。结合灭菌匚艺变更状况，简述灭菌工艺验证状况小结。范例：本品采纳*灭菌柜，灭菌工艺为*,灭菌工艺验证包括空载热分布、满载热分布、热穿透、生物指示剂试验。验证采纳的样品为*，规格*，采纳*包装，装载方式为*林，共设置*个温度探头，分布位置为*,空载热分布试验结果显示冷点为*,热点为*,温度波动为*,各点与平均温度的差最高为*,符合*的要求。满载热分布试验结果显示冷点为*,热点为*,温度波动为*,各

10、点与平均温度的差域高为*,符合*的要求。热穿透试验结果显示EO值为*,各点与平均FO值的差最高为*,符合*的要求。生物指示剂试验采纳*菌，规格为*,来源为*,试验结果为*。4 .包装材料/容器说明包装材料/容器是否变更。假如变更，以文字或者列表的方式说明变更前后包装材料/容器的变更状况、缘由以与支持变更的探讨验证状况。5 .质量探讨(I)质量标准说明原批准质量标准和本次拟定的新质量标准，此次有无因处方I：艺变更所导致的关联变更项目。说明该品种国内外药典收载状况，以文字或列表方式对原批准质量标准、现行版中国药典标准以与现行版国外主流药典标准进行比较。对原批准质量标准/拟定新质量标准是否符合现行技

11、术要求进行自我评价，如不符合现行技术要求，应进行系统的方法学探讨和修订。范例:检查项目拟定新质量原批准质CPUSPBP/EP性状鉴别PH溶液澄清度与颜色关质查色谱柱流淌相检测波长系统适用性试验要求色谱图记录时间供试品溶液浓度限度已知杂质1定位方法定量方法校正因子限度己知杂质2定位方法定量方法校正因子限度已知杂质单个未知杂质总杂质无菌热原/细菌内毒素含量2）方法学探讨和验证依据处方工艺变更状况与拟定的质量标准变更状况，对变更的项目进行相应的方法学探讨和验证，对有关物质、含量等项目的检测方法的适用性进行分析，确定是否须要进行方法学验证。对进行的验证工作能否支持检测方法的可行性进行自我评价。在杂质谱

12、分析的基础上评价有关物质检查方法的合理性，以列表的方式列明可能存在的杂质。如涉与到方法学的变更，供应方法学筛选和验证的总结信息。范例：本品的杂质谱分析如卜丁杂质名称杂质结构杂质来源杂质限制限度是否订入质量标准与依据依据上述杂质谱分析，在参考*标准基础上，采纳*、*、*杂质比照品进行检测方法筛选探讨，对*色谱柱、*检测波长、*流淌相等进行了筛选，对*系统适用性试验进行r探讨，基本确定r检测条件，进一步进行验证如卜.：项目验证结果专屈性系统适用性线性和范围已知杂质和主成分灵敏度已知杂质和主成分的检测限和定量限精确度已知杂质回收率精密度项目验证结果溶液稳定性耐用性相对响应因子验证已知杂质相对保留时间

13、验证如已知杂质采纳相对保留时间定位3)质量对比探讨1)质量对比样品说明质量对比探讨中所采纳的参比样品(应为原研品)，以与参比样品的生产商、批号、规格等信息。如参比样品非原研品，说明参比样品的选择依据.说明自制样品的批次、批量、批号、生产地点等相关信息。2)质量对比探讨依据变更具体状况、剂型特性和药物性质，参考质量标准，选择适当的项目与参比样品进行质比较探讨。杂质对比探讨应列出杂质谱比较探讨结果。范例：自制样品参比样品放样条件和时间已知杂质1(%RRT)己知杂质2(%RRT)未知杂质1(%RRT)未知杂质2(RRT)杂质个数总杂质(%)6.批检验报告说明三个连续批次(批号：*、*、*的检验状况，供应样品的生产时间、地点、批量等信息。7.稳定性探讨以文字或列表的方式供应与参比样品或变更前样品的稳定性数据(如方法学适用)的比较探讨状况。说明变更前后样品批号和批量。对关键项目，如有关物质、含量等，列出具体检测数据，比较变更趋挎。供应变更后样品的内包装材料、贮藏条件、有效期，并结合变更后样品的稳定性探讨状况、变更前后样品的稳定性比较探讨状况、己上市产品的贮藏条件和有效期等，说明变更后样品的内包装材料、贮藏条件、有效期的确定依据。六、参考文献(一)FDA有关指导原则1. G