小胖威利(普拉德-威利)综合征.docx

《小胖威利(普拉德-威利)综合征.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《小胖威利(普拉德-威利)综合征.docx（13页珍藏版）》请在优知文库上搜索。

1、小胖威利（普拉德-威利）综合征小胖威利（普拉德-威利）综合征小胖威利综合征一、小胖威利综合征概述小胖威利综合征，正式医学名为普拉德-威利综合征（英文Prader-Wi1.1.iSyndrome,简称PWS）,因来自父亲的第15号染色体长臂（位置15q1.1.-q1.3）基因突变导致的先天性终身性疾病，非孟德尔遗传的表观遗传性罕见疾病，是多系统化异样的困难综合征。小胖威利以肌张力低、生长发育迟缓、智能障碍、多食、肥胖及性腺功能减退为主要临床特征。因下视丘功能障碍，患者无饱腹感，长期的剧烈饥饿感导致过度摄食造成威遇生命的肥胖。目前尚无方法根治，终身需在监管下生活。发病无种族和性别差异，国内发病率不

2、明，预料中国5T0万患者，每年新增1500-4500例（依据国外发病率1/12000至1/15000估算）。二、临床症状及特征（临床症状困难，不同年龄段表现不同，症状和严峻程度个体差异大）温馨提示：小胖威利易误诊为脑瘫、脊临性肌萎缩症（SMA）、重症肌无力、软骨病、发育迟缓、单纯性肥胖症等，如有肥胖或以下症状请刚好就医做基因检测，早发觉早限制早干预！1、新生儿及婴儿期：孕期胎动少、诞生时体重偏低、肌张力低下（身体软）、喂养困难（不吃、吸吮和吞咽困难，常需鼻胃管灌食）、哭声微弱（不哭）、四肢活动力差（不动）、生长缓慢、嗜睡、反曳呼吸道感染、肺换气不足、肺炎、唾眠窒息、喉头软化症、心脏问题（卵圆孔

3、未闭合）。2、特别外观（伴或不伴）：窄脸、前额窄凸、长颅、单眼皮、杏仁眼、斜视、窄鼻梁、薄上唇、嘴角下垂、小嘴、身材矮小、皮肤白、发色较淡偏淡棕色、颌小畸形、耳畸形、小手小脚、手狭窄且尺侧边缘较直、隐率。3、食欲问题：因下视丘功能障碍，导致患者无饱腹感并于1岁至6岁出现食欲亢进且无法自控，加之患者的新陈代谢率低，热量消耗慢（小胖威利患者的热量需求约为同龄正常人的2/3）,造成体重急速增长。过度肥胖将导致各种并发症：代谢紊乱、糖尿病、高血压、冠心病、脑卒中、非酒精脂肪肝、睡眠紊乱、睡眠呼吸暂停（嗜睡/打鼾）、呼吸道梗阻等，会有猝死之虞。过度摄食可能导致严峻的胃肠道穿孔。4、运动发展：动作发展迟缓

4、，如8个月才会抬头，1岁才会坐，2岁才会走,学龄儿童动作发展相比同龄人晚一到两年。虽随年龄增加，肌张力有所改善，但肌力、协调度、平衡感上的缺失仍持续存在。5、智力/语言：轻度到中度的智障，IQ约在40-105,平均70,少部份人呈严峻智障或正常智力。语言发展迟缓（如3岁才会说话）：构音缺陷、语言清楚度欠佳、语言重夏。6、学习问题：因智能稍低，高层次的抽象思维、数学计算实力、系统与次序性整合、听觉讯息实力差导致学习上多有困难，造成口后生活技能、问题解决力低且社会实力差。但记忆力、阅读、尤其视觉认知、空间-概念组织实力较佳（如擅长拼图类嬉戏）；语言理解尚可但表浅、语言表达实力不错，学习方式上以示范

5、动作加上口语说明，可加强学习效果。7、心情行为问题：挫败耐受差、心情不稳、冲动、易怒、抠抓（自损）皮肤、程序化行为、固执、不合作、爱争论、对立、违背、偷窃说谎（食物相关）、藏食物、占有欲强、人际关系退缩、Ii1.我为中心、H言臼语、大声说话、来回踱步、多动症、同动作症、强迫症、愁闷症（青少年以后渐严峻）、暴力行为、留意力不集中。8、性腺发育不良：性腺荷尔蒙通常不够，小男婴果丸未降（单或双侧隐率需手术）、阴茎短小；女生小阴唇与阴蒂，其次性征不明显，青春期大多会延缓且不完全，目前未有生育的报告。9、眼睛问题：集合性斜视/内斜视、近视、远视、散光、外眼角上斜、蓝巩膜、虹膜有BrUSh-Fie1.d（

6、灰白）斑点、白内障。10、牙齿问题:因牙齿玦琅质太软、唾液黏稠、磨牙、反刍等，患者大多存在蛀牙，牙齿缺损，齿列异样等口腔问题。11、体温调整异样：婴儿期体温不稳定常持续发热，年长儿及成年人体温敏感性变更。12、骨骼系统：脊柱侧弯发生率高（10岁前约30%,10岁后约80%,且可能会随生长激素的治疗而加剧）或驼背、骨质疏松（易骨折）、髅关节发育不良（易脱位）、足外翻、下肢平衡异样。需拍片并定期复查。13、其他：高难受阀值，对难受刺激相对不敏感。呕吐的缺失。胃轻瘫：胃动力不足导致的胃排空延迟现象。甲状腺功能减退。肾上腺功能低下。皮肤瘙痒。麻醉后莫苏（小胖威利患者可能对常规剂量的药物及麻醉剂出现异样

7、反应需亲密监控）。夜晚遗尿。偶发抽搐、癫痫或精神疾病。另外：2001年英国文献报道小胖威利死亡率高达3%o三、病因和发病机制15q1.1.-q1.3区域异样导致小胖威利表型的机制尚不明白，可能与下丘脑部功能紊乱或新陈代谢障碍有关。现探讨显示15q1.1.-q1.3区域存在SNRPN、NDN、MAGE1.2、VKRN3和C15orf2印记基因，它们仅存在于父源15号染色体的等位基因上。SSNRPN位于印迹中心区域,可编码5种snoRNAs,被认为与小胖威利表型有亲密关系，也是最牢郭的诊断位点，可检出绝大多数小胖威利，并可用于产前诊断。正常人母源性15q1.1.-q1.3区域SNRPN的CpG岛高

8、度甲基化，而父源SNRPN的CpG岛未甲基化，因此母源性基因失活，而父源性SNRPN基因有表达（遗传印记】当父源性15q1.1.-q1.3区域SNRPN缺失（或功能缺陷）时，患儿即表现出小胖威利的表型。小胖威利的致病缘由及遗传机制特别特别且困难，绝大多数病例为新的突变，即父母亲皆正常，仅有极少数为遗传。大部分可归因于在卵子（精子）或胚胎形成阶段产生的基因错误，也就是在15号染色体长臂上有10多个基因被遗漏或抑制。小胖威利的病因肇因于第15号染色体印迹基因区的基因缺陷，且此基因缺陷来自父亲，或同时拥有两条来FI母亲的带有此缺陷的第15号染色体，若此基因缺陷来自母亲，则会造成Ange1.manSy

9、ndrome（天使人综合症）。主要有四种类型：1 .父源缺失型（de1.etion）：70%-75%是因父亲的第15号染色体15q1.1.-q1.3区域有一非遗传性的微小缺失，该区域涉及5-6Mb,依据近端断裂点不同分为I型和II型缺失。2 .母源单亲二倍体（materna1.uniparenta1.disomy,简称UPD）：2025%是因两条第15号染色体都来H母亲（没有父亲的成份）。主要是由于卵细胞减数分裂时染色体不分别，生成15二体生殖子，与正常精子受精产生15三体后丢失父源15号染色体而成。3 .印记中心突变或微缺失（IC）：25%是因父源染色体15q1.1.-q1.3关键区域发生基

10、因突变。有部分病例是遗传性的，因基因牢记作用限制中心发生微小的缺失型突变，造成父亲的染色体没有作用。小胖威利缺失的共同最小区域在SNRPN基因的第1外显子（4kb）4 .平衡易位（ba1.ancedtrans1.ocation）或异样：约占战因15号染色体与其他染色体发生不平衡结构重排所致。四、分子遗传学诊断方法1、高辨别率染色体分析(HRB)可检测染色体区域15q1.1.-13的缺失(de1.etion),大约可诊断70%的此症患者。适用于大的缺失或染色体异样，无法检出UPD或印记基因突变、以及较小微缺失。2、荧光原位杂交法(FISH)利用位于15q1.1.-13的探针(Probe)(如GS

11、NRNP基因)，可检测出微细缺失(microde1.etion)。但无法检出UPD或印记基因突变。3、甲基化-特异性聚合酶链反应(MS-PCR)可以检出99%的小胖威利患者，但无法确定为哪一种遗传类型。另外战由于是单碱基变异或者微小缺失(印迹突变和平衡易位)而无法检测出。4、甲基化特异性多重连接依靠性探针扩增法(MS-M1.PA)能快速检测多种疾病相关基因的缺失或是重复突变，能够诊断99%以上小胖威利患者，能够区分缺失型和UPD,还能检测出缺失范围的大小，辨别是I型还是H型缺失。5、染色体微阵列分析(CMA)乂称分子核型分析能在全基因组水平进行扫描，可检测染色体不平衡的拷贝数变异(CotyNu

12、mberVariant,CNV),仅能检测出该致病区域的缺失(7580%),且不能区分缺失来FI父源或母源。因此，即使做了微阵列检测也应同时行MS-PCR或MS-M1.PA确定染色体突变的亲源性，两者的诊断率高达99%此外，还可运用全外显子测序（父源缺失、突变）、微卫星标记、全基因组SNP微阵列芯片、Southern印迹杂交、DNA甲基化（MSP）-.AffymctriXCytoScan芯片。五、遗传询问小胖威利的再发风险印记基因缺陷的类型有关，父源缺失和母源UPD为散发，父母基因均正常，再发风险约为1%=印记基因突变：假如父亲也是小胖威利病人，再发风险高达50%,假如父亲不必小胖威利病人，再

13、发率很低。由于胎盘绒毛等组织的低甲基化状态，因此不举荐将其用于产前诊断；如的确须要产前诊断，可以在孕16-24周通过羊水脱落细胞（羊穿）的DNA甲基化分析行产前诊断。小胖威利患儿鲜有生育的报道，其子代患小胖威利的概率与先证者的遗传机制及性别有关。理论上女性缺失型患者的子代有50%发生Angc1.man综合征的风险，而男性缺失型患者的子代有50%发生小胖威利的风险，故一般不建议小胖威利患者生育。六、治疗小胖威利是多系统化异样的困难综合征：治疗包括内分泌科、新生儿科、口腔科、骨科、眼科、神经内科、血液科、外科、康复科、理疗科、养分科及心理学等在内的多学科参加的综合管理模式，依据不同年龄段患儿的表型

14、特征，针对不同的内分泌代谢紊乱及相关问题进行有效干预。（一）、饮食行为与养分管理早期的饮食治疗和长期的养分监测可以改善预后。对于肌张力低下伴进食困难的婴幼儿期患儿，应尽力保证足够的热量摄人。对于吸吮无力者，可赐予鼻饲管或特别奶嘴喂养。对于年长儿，需严格管理食物，包括严格限制饮食规律，甚至将食物储存处上锁。制定三餐安排，在下一餐时间未到之前，不允许给孩子安排外的食物。尽早的饮食治疗和坚持长期的养分监测能改善预后。对饮食行为，至今尚无一种药物可以帮助限制食欲。曾有探讨应用奥曲肽（生长抑素类似物）瓜图降低胃饥饿素水平，结果未能变更饮食行为。胃减容手术能否用于小胖威利尚存争议，有报道该手术后既不能变更

15、患儿的饱腹感，也不能改善过度摄食行为，而且手术的并发症发生率较高。依据我国目前的国情，不举荐该手术用于常规治疗。仅限于个别临床综合技术实力强的中心，在常规保守干预疗法失效的状况下，为挽救患儿极重度肥胖可能产生的致死性危急，谨慎开展探究性手术治疗。仁）、性腺发育不良及青春期发育问题的处理小胖威利患儿同时存在下丘脑功能低下所致低促性腺激紊性性腺功能低下和原发性性腺缺陷。多数诞生时即表现有性腺功能减退，但部分患儿可能迟至青春发育年龄才被发觉。男性隐睾发生率近100%,小睾丸76%,阴囊发育不全69%：女性阴唇及/或阴蒂发育不全76%,56%发生原发性闭经,44%有自发性月经初潮（大多于15岁后才出现）；14%有阴毛早现，3.6%发生性早熟。1 .隐睾和外生殖器发育不良的处理和人绒毛膜促性腺激素（hCG）的应用：男性小胖威利性腺功能减退患儿在生后早期（1.t;6个月）经率阳或hCG治疗可以改善阴茎大小，促进阴囊发育，并有可能帮助睾丸下降到阴囊。2014年美国泌尿外科学会共识倾向举荐此类患者采纳手术疗法。假如采纳hCG治疗，总量不宜超过15000W0由于小胖威利患者的手术风险高于一般儿童，为避开手术本身以及全身麻醉呼吸并发症的风险，对于远端型隐睾，举荐可先试用hCG治