委托生产药品上市许可持有人落实主体责任实施细则.docx

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1、委托生产药品上市许可持有人落实主体责任实施细则第一章总则第一条为进一步落实委托生产的药品上市许可持有人（以下简称B证持有人）药品质量安全主体责任，保障药品全生命周期质量安全，根据中华人民共和国药品管理法药品注册管理办法药品生产监督管理办法药品上市许可持有人落实药品质量安全主体责任监督管理规定（以下简称规定）、国家药监局关于加强药品上市许可持有人委托生产监督管理工作的公告（以下简称公告）、药品上市许可持有人委托生产现场检查指南（以下简称检查指南）等有关规定，制定本实施细则。第二条本实施细则适用于XX省内B证持有人依法落实药品质量安全主体责任行为及其监督管理。第三条B证持有人应当具备保障药品安全性

2、、有效性和质量可控性的质量管理、风险防控和责任赔偿等能力，依法对药品全生命周期的质量安全承担主体责任。B证持有人应当加强对其委托开展药品生产、经营、药物警戒等活动的单位的管理，保证受托单位依照协议履行质量保证义务并依法承担相应责任。第四条B证持有人应当根据委托生产品种的情况，配备足够的资源、人员等，加强对关键人员的培训，定期对受托生产企业进行审核，确保委托生产过程及药品质量持续符合法定要求。第五条B证持有人和受托生产企业应当加强沟通配合,建立完善沟通机制保证双方质量管理体系有效衔接。当变更控制、偏差、检验结果超标或超趋势、质量投诉、药品不良反应等方面出现争议时，双方应当及时开展沟通协商，确保在

3、合法合规、风险可控的范围内妥善解决，共同保障药品质量安全。药品质量出现异常时，双方要第一时间控制风险、排查原因、全面整改，采取有效风险控制措施。第二章落实主体责任要求第六条B证持有人严格落实药品管理相关法律法规要求，建立覆盖药品研制、生产、经营、使用全过程的质量管理体系并持续改进，建立药品质量目标，确保所生产的药品符合预定用途和注册要求。第七条B证持有人应当依法取得药品生产许可证、药品批准证明文件，按照规定通过药品GMP符合性检查后方可上市销售药品。当住所（经营场所）、法定代表人、企业负责人、质量负责人、质量受权人、生产负责人等发生变化时，应当严格按照药品生产许可登记要求进行变更。B证持有人获

4、批药品生产许可证后，不得擅自变更或降低药品监管部门许可验收时的标准和条件。当放行上市产品的数量增加时，企业应当加强硬件建设、配备充足人员、加强信息化管理、提高质量管理水平等确保满足上市放行产品的质量管理要求。药品上市许可申请未能获得批准的，申请人应当在6个月内申请注销药品生产许可证或者申请核减相应生产范围。药品生产许可批准后，长期未申报药品上市许可申请且设施、设备、人员等明显不满足药品生产许可及注册要求的，参照上述要求执行。第八条B证持有人应当设立职责清晰、与所持有药品相适应的管理机构，配备与药品生产经营规模相适应、足够数量的管理和操作人员，确保满足所持有药品品种类型、品种数量、生产批次等质量

5、管理的实际需求。B证持有人应当设置独立的质量管理部门，明确其履行全过程质量管理职责、参与所有与质量有关的活动、负责审核所有与质量管理有关的文件。第九条法定代表人、企业负责人对药品质量全面负责,企业负责人应当按照规定公告检查指南要求落实全过程质量管理主体责任。企业负责人应当具备医药相关领域工作经验，熟悉药品管理相关法律法规和规章制度，具备较强的法律意识、责任意识、质量意识、风险意识，定期研究质量管理主体责任落实措施，切实履行职责。第十条企业负责人、生产负责人、质量负责人、质量受权人等关键岗位人员应当为B证持有人全职人员，并符合相关质量管理规范要求。质量负责人和生产负责人不得互相兼任。企业关键人员

6、的资质、职责要求按照规定执行。关键人员不得有药品相关法律法规规定的禁止从事药品生产经营活动的情形。委托生产无菌药品的，B证持有人的生产负责人、质量负责人、质量受权人均应当具有至少5年从事药品生产和质量管理的实践经验，其中至少3年无菌药品生产和质量管理的实践经验。委托生产中药注射剂、多组分生化药的，B证持有人的生产负责人、质量负责人、质量受权人应当具备同类型制剂产品3年以上生产和质量管理的实践经验。B证持有人可以依据委托生产品种特点、生产规模、受托生产企业数量等实际情况设置多个质量受权人，分工明确，覆盖所有上市产品的放行职责。临时转授权的，转受权人员应当符合质量受权人的相关资质，经企业法定代表人

7、或者企业负责人批准，并以书面形式规定转授权范围、事项及时限,原质量受权人仍需承担相应责任。第十一条鼓励B证持有人自建质量控制实验室开展检验，人员、设备、设施应当与产品性质和生产规模相适应,确保产品按规定完成全部检验项目。委托受托生产企业开展检验的，应当对受托生产企业的人员、设备、设施、质量管理情况等进行现场考核，确认其具有完成受托检验的能力。B证持有人应当对受托检验的全过程进行监督，委托生产生物制品、中药注射剂、多组分生化药的，每年应按规定抽取部分批次进行检验结果比对，确认受托生产企业检验能力满足产品要求。原则上，B证持有人或者受托生产企业不得再委托第三方检验；但个别检验项目涉及使用成本高昂、

8、使用频次较少的专业检验设备，B证持有人可以委托具有资质的第三方检验机构进行检验；B证持有人应当对第三方检验机构资质和能力进行审核，与之签订委托检验协议，并向区域检查分局报告。第十二条委托开展生产、经营、药物警戒等工作的,应当与受托方签订委托协议及质量协议，B证持有人与受托方质量体系应当紧密衔接，共同构成覆盖药品全生命周期的质量管理体系。委托储存、运输药品的，B证持有人应当对受托方质量保证能力和风险管理能力进行评估，按照有关规定与受托方签订委托协议和质量协议，并定期审核受托企业的储存、运输管理情况，确保储存、运输过程符合药品经营质量管理规范和药品的贮藏条件要求。第十三条B证持有人应当对委托生产的

9、全过程进行指导和监督，确保受托生产企业能够按照注册工艺生产出符合注册标准的药品。不得通过质量协议转移依法应当由B证持有人履行的义务和责任。第十四条B证持有人应当按照要求建立培训管理制度,制定培训方案或者计划，对药品全生命周期涉及人员开展上岗前培训和继续培训，内容应当包括理论实践、法律法规、岗位职责、操作技能等。开展委托生产时，应当确保受托生产企业人员能够持续满足生产产品的需求。B证持有人的关键人员应当熟练掌握药品法律法规和相关文件要求，熟悉所持有药品的质量属性、工艺特点、风险特征，持续强化培训，提升业务水平和履职能力，按照要求通过培训考试系统进行个人履职能力评估，接受监管部门组织的监督检查、风

10、险交流等活动中开展的现场评估抽查，并定期评估培训效果。笫十五条B证持有人应当履行药品上市放行责任，制定药品上市放行规程，审核受托生产企业制定的出厂放行规程，明确药品的上市放行标准，对药品生产企业出厂放行的药品检验结果和放行文件、关键生产记录和偏差控制情况严格审核。应当审核药品生产过程符合GMP、核准生产工艺以及原辅包符合法定要求，检验结果符合国家药品标准。符合规定的，经质量受权人签字后方可放行上市。当作出不予上市放行决定时，B证持有人应当立即告知受托生产企业。当药品放行后，发现存在不符合国家药品标准或者经药品监管部门核准的生产工艺要求等风险时，委托双方应当及时采取相应的风险控制措施。笫十六条B

11、证持有人应当按照要求建立药品上市后变更控制体系，制定内部变更分类原则、变更事项清单、工作程序和风险管理要求，并认真实施；应当结合产品特点，联合受托生产企业开展相关研究、评估和必要的验证后，确定变更管理类别，经批准、备案后实施或者在年度报告中载明。B证持有人应当严格按照监管部门注册审核批准信息制定品种工艺规程，并加强变更管理。药品的生产场地、处方组成、生产工艺、生产设备、质量标准等与该产品生产工艺信息表及注册申报资料不一致的情形均应当列为变更事项。委托生产产品相关变更的风险程度由B证持有人评估确定，受托生产企业在变更实施前应当经B证持有人审核批准。第十七条B证持有人应当在汇总上一年度药品的生产销

12、售、上市后研究、风险管理等情况基础上，同时增加委托品种共线、双方质量争议及受托生产企业出现的负面信息等情况，形成年度报告。药品年度报告需经企业法定代表人或者企业负责人（或者其书面授权人）批准后在规定时限内报告，确保药品年度报告的信息真实、准确、完整和可追溯，符合法律、法规及有关规定要求。不得将重大变更或中等变更拆分成微小变更通过年度报告而代替审批或备案。第十八条B证持有人应当建立药物警戒体系，按照要求开展药物警戒工作。应当定期考察本单位的药品质量、疗效和不良反应，发现疑似不良反应的，及时按照要求报告。当收到产品相关质量的投诉时，B证持有人应当XX受托生产企业对产品投诉进行调查；B证持有人根据自

13、查情况，对涉及质量投诉的产品采取相应的处置措施。委托开展药物警戒相关工作的，应当考察、遴选具备相应药物警戒条件和能力的受托企业，签订委托协议，定期对受托企业进行审核，确保药物警戒活动持续符合要求。药物警戒负责人资质、职责要求按照规定执行，保证药物警戒体系有效运行和持续改进，规范开展药物警戒活动。笫十九条B证持有人应当建立责任赔偿的相关管理程序和制度，并具有责任赔偿能力相关证明或者相应的商业保险购买合同。责任赔偿能力应当与产品的风险程度、市场规模和人身损害赔偿标准等因素相匹配。第二十条B证持有人应当建立并实施药品追溯制度，按要求自建或者委托第三方建设信息化追溯系统，保证受托生产企业建立与受托生产

14、的药品品种和规模相适应的信息化追溯管理体系，并按照规定向药品监督管理部门提供追溯数据。第二十一条B证持有人是控制风险和消除隐患的责任主体，应当建立药品召回体系，制定药品召回管理程序，明确与受托生产企业的责任分工。药品存在质量问题或其他安全隐患的，B证持有人应当立即通知相关药品经营企业和医疗机构停止销售和使用，召回已销售的药品，必要时立即告知受托生产企业停止生产，并按要求及时将药品召回和处理情况向区域检查分局报告。B证持有人根据调杳结果，制定纠正预防措施，涉及受托生产企业时，督促其及时完成，确保药品质量缺陷或安全风险及时消除。药品生产企业、药品经营企业、医疗机构应当配合，确保产品的及时召回及风险

15、有效控制。第二十二条B证持有人应当制定药品上市后风险管理计划，制定要求可参考XX省药品上市后风险管理计划撰写指南，主动开展药品上市后研究，进一步确证药品的安全性、有效性和质量可控性，加强对已上市药品的持续管理。对附条件批准的药品，应当采取相应的风险管理措施，并在规定期限内按照要求完成相关研究。第二十三条B证持有人应当制定药品安全事件处置方案，并组织开展培训和应急演练。发生与药品质量有关的重大安全事件，B证持有人应当要求受托生产企业立即对有关药品及其原料、辅料以及直接接触药品的包装材料和容器、相关生产线等采取有效措施进行处置，并立即报告省药监局和有关部门。B证持有人应当按照应急处置有关要求开展风

16、险处置，有效预防、积极应对、及时控制和消除风险隐患。第二十四条B证持有人应当结合产品风险定期组织对质量管理、生产管理、经营使用、上市后研究、药物警戒监测等情况进行回顾分析，原则上每季度不少于1次风险研判，制定纠正预防措施，持续健全质量管理体系。第二十五条B证持有人应当定期对质量管理体系运行情况进行自检或者内审，包括对受托生产企业的监督审核。根据XX省药品生产经营企业风险自查报告管理办法要求，对法律法规及标准、规范要求实施情况进行全面风险自查，并按规定进行报告。第二十六条B证持有人应当按照规定保障药品的生产和供应，及时收集汇总分析药品供求信息。对列入国家实施停产报告的短缺药品清单的药品，计划停止生产的，应当在计划停产实施6个月前向省局报告；非预期停产的，B证持有人应在3日内报告省局。必要时，向国家药