早发性卵巢功能不全的临床诊疗专家共识（2023版）.docx

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1、早发性卵巢功能不全的临床诊疗专家共识(2023版)早发性卵巢功能不全(PrematUreovarianinsufficiency,POD是指女性在40岁之前出现的卵巢功能减退，主要表现为月经异常(闭经、月经稀发)、卵泡刺激素(fo1.1.ic1.estimu1.atinghormone,FSH)25U/1.、雌激素水平波动性下降。Po1.的发病率为1%4%,全球性PO1.发病率的分析显示为3.7%o根据是否曾有H发月经，分为原发性POI和继发性POIO一、POI的相关概念女性卵巢功能减退是一渐进发展过程，与POT相关的另两个疾病状态为卵巢储备功能减退(diminishedovarianrese

2、rve,DOR)和卵巢早衰(prematureovarianfai1.ure,POF)1 .D0R：指由于卵母细胞的数量减少和(或)质量下降，导致卵巢功能减退所引起的生育力下降，无40岁以下的年龄限制。常伴有抗苗勒管激素(anti-MU1.Ierianhormone,AMH)水平降低、FSH水平升高及卵巢的窦卵泡数(antra1.fo1.1.ic1.ecount,AFO减少O2 .POF：指女性40岁以前出现闭经、促性腺激素水平升高(FSH40U/1.)和雌激素水平降低，并伴有不同程度的低雌激素症状，是POI的终末阶段。二、POI的病因POI的常见病因包括遗传因素、免疫因素、感染因素、医源性因

3、素及环境因素等。然而，半数以上的PO1.患者病因尚不明确，为特发性PO1.(一)遗传因素PO1.在遗传学上具有高度异质性，有阳性家族史者约占10%(5.0%37.5%),已经证实有较多基因参与PO1.的发病,主要包括：1 .X染色体异常和基因缺陷：如Turner综合征、脆性X综合征、X染色体嵌合型、X染色体长臂或短臂缺失、X染色体-常染色体易位等。目前报道的X染色体相关POI候选基因有：FMR1./FRAXA基因(FMR即fragi1.eXmenta1.retardation)、XIST基因(即X-inactivation-specifictranscript)DI基因(即Diaphanous

4、ZFX基因(BPzincfingerproteinofXchromosome)、FMR2FRAXE基因、T2R基因即血管紧张素H型受体(angiotensintypeIIreceptor,AT2receptor)、FSHPRH1基因(即FSHprimaryresponserathomo1.ogue1)、DFFRX基因(drosophi1.afatfacetsre1.atedX-Iinkedgene)、SoX基因(即SRY-re1.atedHMG-box)、BVPI5基因(即bonemorphogeneticprotein15)、PGRMC1基因(即progesteronereceptormem

5、branecomponent1)、AR基因即雄激素受体(androgenreceptor)等。2 .常染色体异常和基因缺陷：(1)生殖有关的酶基因突变：半乳糖血症及17Q-羟化酶相关基因的突变等。(2)卵巢功能相关的基因突变：FSHR基因即FSH受体(FSHreceptor)、GDF9基因即生长分化因子9(growthdifferentiationfactor9)、F1.G1.A基因(Jfo1.1icu1.ogenesisSpecificbH1.Htranscriptionfactor)、NOBOX基因(即newbornovaryhomeoboxgene)、NR51基因(即nuc1.earre

6、ceptorsubfamiIy5.groupA,member1)、GPR3基因(即Gprotein-coup1.edreceptor3)等。其中FSHR基因与激素合成相关；GDF9属于卵泡发育相关的转化因子，调节颗粒细胞的生长分化，参与卵泡发育;IG1.,NOBOX和NR51属于卵泡发育特异性转录因子：GPR3基因主要在卵母细胞中表达，在卵泡中维持减数分裂停滞。(3)DA损伤修复及同源重组相关的基因突变：MSH4基因(即MUtShomo1og4)、MSH5基因(即MUtShomo1.og5)、MCM8和MCM9基因(即minichromosomemaintenancecomp1.excompo

7、nent8and9)、HFM1.基因(RPATP-dependentDNAheicasehomo1.og)、STAG3基因(Eipstroma1.antigen3)、SYCE1.基因(即SynaPp1.excentra1.e1.ementprotein1)、BRCA基因(即breastcancersusceptibi1.itygene)等。MSH4和MSH5基因均属于DNA错配修复基因家族，参与减数分裂进程中联会夏合体的组装及染色体重组。MCM8和MCM9基因此高度保守的微型染色体维持蛋白家族的成员，是与双链DNA断裂的同源重组和修复密切相关的基因。HFM1.是ATP依赖的DNA解旋醯,HFM

8、1.基因缺失的雌性小鼠卵泡数量显著减少STAG3基因是编码减数分裂特异性新合蛋白的基因之一，在姊妹染色单体正确连接中起关键作用。SYCE1.基因是编码联会爱合体蛋白的重要组成，SYCE1.基因缺失的小鼠不孕，性腺较小，卵巢内缺乏明显的卵泡。(4)常染色体重排：新近在散发性PO1.患者中有常染色体罗伯逊易位和相互易位的报道，但尚未发现常染色体的特定区域与POI发病相关的确切证据。（二）免疫因素自身免疫功能紊乱可引起卵巢功能损伤而导致POIo4%30%的PO1.患者合并自身免疫性疾病，以桥本甲状腺炎最常见，其次为AddiSon病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、重症肌无力等。POI常被认为是全身多

9、腺体综合征的一部分。自身免疫性肾上腺疾病起源的Po1.占自身免疫性PO1.的60C80t,且与自身免疫性淋巴细胞性卵巢炎密切相关。自身免疫性甲状腺疾病约占免疫性P（H的14%27%.此外,类固醇合成酶抗体、促性腺激素及其受体的抗体、透明带和卵母细胞的抗体均可能与POI的发生有关。然而，目前尚无有效的血清标志物可以作为自身免疫性Po1.的诊断靶标。部分POI患者可检测到抗卯巢抗体（antiovarianantibody,AO）,但其临床诊断价值仍有争议。另外，POI可表现出不同程度的T淋巴细胞活性增高，但其是POI的病因还是结果目前尚无定论。因此，免疫性Po1.的诊断相对难度较大，且尚无统一的诊

10、断标准。（三）感染因索已明确的感染因素导致的PO1.较少，如：腮腺炎并发的卵巢炎占POI的2%8%o其他与POI相关的感染有结核菌、志贺菌、水痘病毒、巨细胞病毒及单纯疱疹病毒等，但关联程度尚未得到证实。（四）医源性因素因女性患有疾病所采取的化疗、放疗及手术治疗均可导致医源性POI的发生II化疗所致卵巢损伤的程度取决于化疗药物的类型、累积药物剂量、前期卵巢储备和治疗时的年龄，其中烷化剂风险最高。放疗引起的POI由患者的年龄、放射剂量及区域所决定。部分盆腔手术(如子宫切除术、卵巢肿痛切除术、卵巢子宫内膜异位囊肿剔除术及子宫动脉栓塞术)可能会损伤卵第功能，一些影响卵巢血运或引起炎症的医源性因素均可能

11、引起卵巢功能损害和永久性的卵巢衰竭。(五)环境因索及不良生活方式环境中存在的某些化学、物理及生物因素会对女性的卵巢功能产生有害影响而损伤卵巢功能。多种环境内分泌干扰物(endocrine-disruptingchemica1.s*EDC),如：有机磷类、有机氯类和拟除虫菊酯类等农业杀虫剂，双酚A(BPA)、邻苯二甲酸酯、对羟基苯甲酸酯、多氯联苯及全疑烷基类化合物等有机化合物，均会对卵巢功能产生不利影响。此外，女性吸烟等不良生活方式及反夏染发也可能是绝经年龄提前的危险因素。三、POI的临床表现(一)症状I.月经改变：原发性POI表现为原发性闭经。继发性POI随着卵巢功能的衰退，可先后出现月经周期

12、缩短或不规律、经量减少、月经稀发、闭经等。从卵巢储备功能下降至功能衰竭，可有数年时间，临床异质性较高。少数患者可出现无征兆的月经突然终止。2 .生育力降低或不孕：在卵巢储备功能下降的初期，由于偶发排卵，仍有5舟10%的自然妊娠机会，但流产和胎儿染色体异常的风险明显增加。即使应用辅助生殖技术(ART)进行生育治疗，但获卵数较少，周期取消率较高，临床妊娠率低。目前，尚无确切有效的改善PO1.患者生殖结局的方法，赠卵仍是PO1.患者解决生育问题的有效途径。3 .雌激素水平降低的表现：原发性POI表现为女性第二性征不发育或发育差，骨龄小于实际年龄，骨箭闭合延迟，身高持续增长。继发性POI可有潮热出汗、

13、生殖道干涩及灼热感、性欲减退、骨质疏松、情绪改变、心血管症状和代谢紊乱等。4 .其他伴随症状：如Turner综合征常伴发心血管系统发育缺陷、性征发育异常等。此外，POI可伴发肾上腺和甲状腺功能低减、复发性流产等。（二）体征原发性POI存在生殖瑞官和第二性征发育不良，体态和身高发育异常，如：Turner综合征表现为第二性征不发育、身材矮小、肘外翻、蹊颈、发际线偏低等：妇科检查时为外阴阴道呈低雌激素表现,黏膜菲薄，弹性差，皱裳减少，阴毛稀少，子宫较小。继发性POI患者的一般体格、体重、第二性征正常，也可有乳腺萎缩、阴毛腋毛脱落、外阴阴道萎缩等表现，妇科检杳时子宫大小无明显变化。（三）辅助检查1.基

14、础生殖激素检查:FSH25U1.（在月经周期的第24天,或闭经时检测，2次检测间隔4周以上）；血清AMH7.85Pino1/1.（即1.111gm1.）,青春期前或青春期女性AVH水平低于同龄女性2个标准差，可提示PO1.的风险增加。2 .盆腔B超检查：子宫正常或偏小；双侧卯果较小或显示不清,双侧卵巢内直径210mm的窦卵泡数量之和5个或不可见。3 .染色体和(或)基因检测：非医源性PoI患者均建议行染色体检测。有条件时可应用全基因组关联分析(GWAS)或二代测序(NGS)技术，识别与POI相关的基因突变。4 .免疫学检查：部分PO1.患者伴发自身免疫性疾病，因此在诊断时应同时进行有关的自身免

15、疫性疾病的筛查，如21-羟化酶抗体、肾上腺相关抗体及甲状腺相关抗体等。目前，尚无充分证据显示卵巢相关抗体与POI发病的关联性，不必常规检查。5 .卵巢活检：对于鉴别POI与卵巢抵抗综合征(resistantovariansyndrome,ROS)时卵巢活检有一定的意义，但因创伤性,目前临床应用受到限制。四、POI的诊断与鉴别诊断(一)诊断标准1 .年龄40岁；2 .月经稀发或停经4个月以上；3 .血清基础FSH25U/1.(至少2次，间隔4周)。(二)病因学诊断结合病史、家族史、既往史、染色体及其他相关检查的结果进行遗传性、免疫性、感染性、医源性、特发性等POI的病因学诊断。(=)鉴别诊断1

16、.多囊卵巢综合征(po1.ycysticovarysyndrome,PCOS)：以稀发排卵或无排卵及高雄激素为特征，临床表现为月经异常、多毛、不孕及肥胖等。实验室检查血FSH水平正常或偏低、睾阳和硫酸脱氢表雄酮(DHEA-S)水平轻度增高、伴有不同程度的胰岛素抵抗。盆腔超声检查显示1侧或双侧卵巢的多囊样改变。1.H/FSH比值22常见于非肥胖型PCOS患者。PCOS患者AMH水平常明显增高(但正常值尚无统一标准)。2 .体质性青春期发育延迟延OnStitUtiona1.de1.ayofgrowthandpuberty,CDGP)：为一种暂时性、单纯性青春期发育延迟,主要表现为青春期身材矮小、无第二性征发育，检查骨龄、身高、年龄和促性腺激素水平一致，且均落后于同年龄女性。可能为