地诺孕素临床应用中国专家共识.docx

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1、地诺孕素临床应用中国专家共识摘要地诺孕素是第4代选择性高效孕激素，因其良好的治疗效果及安全性被推荐用于上宫内膜异位症（内异症）及了宫腺肌病的药物治疗。本共识由国内内异症治疗领域的专家共同制定，结合了国内外相关研究和实践经验，对于地诺孕素在内异症治疗中的应用范围、疗效评价、安全性等方面进行了详细的阐述和规范化的指导，对地诺孕素的常见不良反应的临床处理方法以及长期使用的安全性问题给予r以循证证据为基础的专家指导建议。本共识通过推动地诺孕素布内异症治疗中的规范化应用，有望为更多内异症患者带来更好的临床效果和治疗体验。宫内膜异位症（内异症）是指宫内膜组织在了宫以外的部位出现、生长、浸涧，反夏出血，继而

2、引发疼痛、不孕及结节或包块等。内异症是生育年龄妇女的多发病、常见病。综合文献报道，约10%的生育年龄妇女患有内异症。内异症导致的疼痛和不孕严重影响患者的生命质量，也给患者家庭和社会带来巨大的经济负担。内异症是雌激素依赖性的慢性炎症性疾病，应按照慢性疾病治疗原则，长期管理至绝经。尽管现有多种药物能治疗内异症，但在控制症状及疾病进展、消除病灶、预防复发、不良反应等方面均存在局限性。地诺孕素（dicnogcs1.）是第4代选择性高效孕激素，在作用机制、治疗效果及不良反应控制方面表现良好，被国内及国际多个内异症指南及共识推荐为一线治疗药物2。在使用地诺孕素治疗内异症时，应注意规范使用，并定期随访，以最

3、大程度地提高治疗效果，降低患者发生不良反应和并发症的风险。一、地诺孕素的药理学及作用机制1.地诺孕素的化学结构及药理学特点：地诺孕素(分子式：CNOJ具有19-去甲睾酮衍生物和孕酮衍生物双重特性。19-去甲睾酮衍生物的特性，使地诺孕素对孕激素受体具有高度选择性，能发挥高效孕激素效应。孕酮衍生物的特性，使地诺孕素具有良好的耐受性，可适度降低内源性雌激素水平，同时具有抗雄激素及适度的抗促性腺激素作用，无糖皮质激素和抗盐皮质激素作用，对代谢系统和心血管系统影响甚微。在药代动力学方而，地诺孕素口服吸收完全且迅速，绝对生物利用度约为95%,2mg单次给药后约1.5h达到血药浓度峰值；其血浆半衰期较其他孕

4、激素短，仅6512h;在血浆中10%以游离类固醉的形式存在，90%与白蛋白M特异性结合；地诺孕素主要在肝脏中代谢，给药24h内代谢物即经尿液迅速清除，在体内无蓄积效应。2.地诺孕素治疗内异症的药理学机制I地诺孕素通过多种作用机制治疗内异症，主要阐述如下。(1)抑制排卵、降低雌激素作用I地诺孕素通过中枢和外周双重机制抑制排卵、减少内源性雌激素的生成，进而达到治疗作用。在下丘脑水平，地诺孕素可负反馈调节下丘脑-垂体-卵巢轴(HPO轴)，下调卵泡剌激素(FSH)和黄体生成素(1.H)的分泌,进而抑制排卵、降低体循环中的雌激素水平，其中枢抑制作用相对微弱卬。在外周水平,地诺孕素通过抑制芳香筋和环氧合酶

5、2(COX-2)及前列腺素E2(PGE2)的表达，抑制卵泡发育和雌激素的生成，从而降低病灶局部的雌激素水平，抑制病灶生长,5八。地诺孕素可维持雌激素水平在既不刺激异位内膜生长而乂不引起因绝经期症状和骨流失的窗口剂量水平(3050ng1.),在保证疗效的同时避免低雌激素的不良反应7O(2)抗增殖、促凋亡作用：地诺孕素可抑制雌二醇/雌激素受体(E2ER-P)通路活化所诱导的组织生长，还可直接抑制细胞周期蛋白D1.基因的表达，从而抑制子宫内膜上皮细胞的增殖地诺孕素可改善内异症患者子宫内膜组织的孕激素抵抗：可诱导内异症异位间质细胞发生自噬，促进细胞凋亡”的。(3)促进子宫内膜转化作用I地诺孕素可发挥强

6、效孕激素作用，促进子宫内膜转化，从而使异位内膜组织蜕膜化，进而萎缩。证据显示，地诺孕素诱导子宫内膜转化的能力高于醋酸甲羟孕酮、地屈孕酮、块诺酮等“1.(4)抗炎、改善腹腔微环境作用I地诺孕素可阻断炎性因子分泌，抑制内异症炎症反应1用。同时，地诺孕素可改善内异症患者腹膜炎症微环境，改善腹腔巨噬细胞的免疫应答反应，提高免疫细胞清除异位内膜碎片的能力，减少新异位病灶的形成皿(5)抗血管生成作用：地诺孕素可发挥抗血管生成作用”,降低血管成熟度进而减少异位病灶内的新生血管，减少周期性出血，阻断病灶的氧和能量供给，从而诱导病灶消退。(6)抗神经纤维生长作用：地诺孕素通过抑制神经纤维生长，达到治疗内异症相关

7、疼痛的效果C，BO二、地诺孕索治疗内异症相关疼痛疼痛是内异症患者就诊的主要原因，调查显示，约83.O舟的内异症患者至少表现1种疼痛症状,包括疝经（61.8%）、盆腔疼痛（37.2%）、性交痛和（或）性交后疼痛（26.1%）等。子宫内膜异位症诊治指南（第三版）提出，基于临床诊断尽早开始经验性药物治疗，并强调长期管理需要选择疗效好且安全性高的药物。临床常用药物包括口服避孕药、孕激素类药物、孕三烯酮、促性腺激素释放激素激动剂（GrIRH-a）等。地诺孕素在缓解内异症相关的痛经、慢性盆腔痛和性交痛方面具有较高疗效。与其他大多数口服孕激素类药物不同，地诺孕素在减轻内异症相关疼痛方面与GnRH-a的高疗效

8、相当，并且治疗耐受性高于GnRIH1.,潮热、骨密度降低等不良反应发生率更低）。地诺孕素治疗3个月疼痛即明显缓解,治疗24个月疗效持续维持口咒长期应用地诺孕素可改善疼痛症状，提高患者的生命质量，治疗安全性良好，不良事件发生率低，患者满意度高“二。青春期内异症引起的疝经常常被忽视，容易出现诊断延迟，因此，要重视青少年内异症患者的痛经等表现，确保及时诊断治疗。地诺孕素治疗青春期（1218岁）内异症患者，可缓解痛经、盆腔疼痛、性交痛、盆腔压疝等症状，提高患者的生命质量，不良反应发生率与成人相当【专家推荐】地塔孕素可用于以下类别的患者并能进行长期管理：（1）以痒痛（包括痛经、慢性盆腔痛、性交痛或性交后

9、疼痛、排便痛或尿痛）为主诉的内异症患者;（2）临床诊断为内异症,且伴有多种疼痛症状或单一疼痛症状,短期内无生育要求的患者。三、地诺孕素治疗卵巢子宫内膜异位囊肿的临床应用建议卵巢子宫内膜异位囊肿是内异症最常见的类型，随着疾病进展可导致卵巢功能下降、卵巢功能衰竭甚至不孕。卵巢子宫内膜异位囊肿的治疗原则包括：缓解疼痛，改善生育，综合治疗，长期管理；治疗方法主要有手术治疗及药物治疗。手术治疗虽然可以直接去除病灶，但也可能损害卵巢储备功能，且术后复发率高达22.6k36.0tm22,因此是否施行手术应对患者进行综合评估。卯巢子宫内膜异位囊肿直径4cm、合并盆腔疼痛、诊断明确的患者可选择药物治疗药物治疗可

10、缓解疼痛症状、改善生育力、预防术后任发及长期综合管理疾病，是保护生育力、避免二次手术的基础。地诺孕素可用于卵巢子宫内膜异位囊肿患者的症状缓解及术后的复发管理。证据显示，地诺孕素可缓解疼痛症状f2s缩小囊肿体积E用、保护卵巢功能），从而尽可能避免手术治疗。内异症保守手术后接受地诺孕素治疗，可以有效预防术后疾病和（或）症状复发如。【专家推荐】直径4cm、经临床评估符合药物治疗指征的卵巢子宫内膜异位套肿患者,可选择地诺孕索进行药物保守治疗以改善症状.短期内无生育意愿的卵巢子宫内膜异位囊肿患者，可选择地诺孕素进行药物长期管理以减少术后复发。四、地诺孕素预防及治疗内异症复发的临床应用1.地诺孕素预防内异

11、症复发的临床应用：内异症复发是指经规范的手术和药物治疗，病灶缩小或消失以及症状缓解后再次出现临床症状旦恢复至治疗前的水平或加重，或再次出现内异症病灶”。内异症保守手术后2年平均复发率约为20%(089%),5年平均熨发率约为50%(15%56%)rw内异症此一种需长期管理的慢性疾病，应最大限度长期应用药物治疗，避免术后竟发。预防是减少内异症第发的最好方法。药物治疗可在一定程度上延缓病情进展，推延手术时间，避免手术并发症。术后可长期使用地诺孕素以减少夏发，避免二次手术桢】，还可提高术后妊娠率，在成本-效益方面优于GnRH-ao2.地诺孕素在治疗内异症复发的临床应用(1)有生育要求的内异症复发患者

12、的临床处理：治疗原则基本遵循初始治疗，但应个体化。治疗选择应根据囊肿性质、卵巢储备功能和生育力评估包括年龄、抗苗勒管激素(AMH)、窦卵泡数(AFC)、基础FSH及雌激素水平、内异症生育指数(EFI)等”“、合并其他疾病等情况进行综合考虑。为避免再次手术继发卵巢储备功能减低,在除外恶变或必须手术治疗的前提下，建议药物保守治疗。如果卵巢储备功能已下降或卵巢囊肿体积较大者，可选择超声引导下行穿刺术,穿刺术后给予药物如地诺孕素治疗后再行辅助生殖技术治疗。如果内异症复发合并不孕，则药物治疗或手术治疗并不能增加妊娠率，且反旦手术治疗将减低卵巢储备功能，在排除必须手术治疗的前提下，推荐辅助生殖技术治疗，可

13、增加妊娠机会：如果深部浸涧型内异症(deepinfi1tratingendometriosis,DIE)复发合并不孕或子宫腺肌病复发合并不孕，推荐使用地诺孕素或GnRH-a治疗后再行体外受精-胚胎移植（IYF-ET）。（2）无生育要求的内异症复发患者的临床处理：无生育要求的内异症复发患者在除外恶变或必须手术治疗的前提下，治疗的主要目标是减轻患者复发的症状、缩小病灶并长期管理，以避免停药后的再次复发。对于这类患者,地诺孕素是有效的治疗选择之一。研究表明，给予复发的内异症患者地诺孕素2IHg治疗，疼痛评分明显下降，囊肿直径缩小卬，【专家推荐】内异症患者在接受保守手术后，建议使用地诺孕素进行药物治疔

14、，以降低内异症复发风险.对于有生育要求的内异症复发患者，在除外意变或必须手术治疗的前提下，建议选择地诺孕素等药物进行保守治疗直至有生育计划。若合并不孕，在排除必须手术治疔的前提下，推荐辅助生殖技术治疗；在完成生育后，推荐使用地塔孕素等药物进行长期管理.对于无生育要求的内异症复发患者，地诺孕素可作为有效的治疗选择，长期使用可缓解症状、缩小病灶并降低再次复发风险.五、地诺孕索治疗D1.E及其他内异症的临床应用1.地诺孕素治疗DIE的临床应用：DIE典型的临床症状包括中重度痛经、性交痛、排便痛和慢性盆腔癌等，严重影响患者的生命质量。对于临床诊断为DIE的患者，如果未合并器官功能障碍或梗阻（如输尿管受

15、累狭窄导致肾积水、肠管受累导致便秘或便血等），在不考虑恶变的前提下，可选择地诺孕素治疗，可缓解痛经、慢性盆腔痛、性交痛等疼痛症状，改善患者的生命质量M。D1.E患者常合并子宫腺肌病，对于这类患者，使用地诺孕素也可同时缓解子宫腺肌病的相关症状，详见下文“六、地诺孕素在子宫腺肌病的临床应用”部分。DIE病变部位多样，病灶侵犯的深度不一致，手术难度大，难以达到完整切除。因此，DIE术后患者建议使用药物长期管理。证据显示，DIE术后接受地诺孕素治疗，疼痛改善与GnRH-a相似，但治疗耐受性更高占1.同时，可降低复发风险Wo术后可直接选用地诺孕素进行预防治疗，也可以根据情况酌情考虑GnRII-a治疗后序

16、贯使用地诺孕素。2.地诺孕素在其他部位内异症的临床应用：少部分内异症发生在盆腔以外的部位，如：腹壁、胸腔、会阴、消化道、泌尿道、鼻腔、心包和脑等，其中以腹壁和胸腔最为常见。目前临床上，腹壁内异症多建议首选手术治疗，药物治疗可用于拒绝手术的患者或手术患者术前的辅助治疗和术后管理。胸腔内异症可首选药物治疗，对于难治性或复发的患者应考虑手术治疗。地诺孕素可作为盆腔外内异症的诊断性治疗，可先使用36个月，如果症状缓解、影像学病灶消失可继续治疗。盆腔外内异症术后也可考虑使用地诺孕素预防术后夏发。【专家推荐】对于DIE合并子宫腺肌病，子宫显著增大伴随月经过多、疼痛症状难以忍受的患者，或是合并内异症鎏肿复发的患者,可考虑短期使用GnRH-a预处理后,长期使用地诺孕素进行维持治疗。对于手术中明确有病灶难以切除干净（如肠DIE行表面病灶削除、DIE明显累及子宫颈周围韧带