克罗恩病长期治疗.docx

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1、克罗恩病长期治疗克罗恩病长期治疗英夫利普治疗克罗恩病的长期长久性和剂量升级治疗无反应病人的有效性背景：英夫利昔治疗克罗恩病病人的疗效在过去的一年仍旧未知。对失去最初应答的病人考虑剂量升级来重新获得疗效。目的：我们的首要目的是评估长期长久维持英夫利昔治疗。其次个目的是明确英夫利昔失效的潜在预料指标，来评估英夫利昔升级后的效应，及英夫利昔剂量升级和未升级的治疗平安性。方法：通过评估英夫利昔诱导治疗有应答的克罗恩病病人。运用Kap1.an-Meier生存分析来估计维持长期应答。用逻辑回来分析来计算特定变量的影响。分析对英夫利昔失去应答的病人增加剂量的疗效。结果：探讨采集了309个CD病人。英夫利昔治

2、疗的平均随访时间为41个月，大部分（95%）病人同时接受免疫抑制治疗。英夫利昔治疗病人无效的风险每年有12%041%的病人在对英夫利昔失去应答后提高剂量治疗。第一次增加剂量，56%的病人得到缓解，40%的病人部分应答。同时免疫调整剂可增加而吸烟则削减维持应答的病人比例（P1.t;O.05）。结论：肯定比例的克罗恩病病人在长期英夫利昔治疗中会失去应答。失去应答后，部分病人最初对英夫利昔剂量升级有反应。同时免疫调整剂可加强应答维持，吸烟则减弱应答维持。英夫利昔是抗肿瘤坏死因子（TM）-的嵌合型单克隆抗体,对管腔型和瘗管型克罗恩病都治疗有效。起初，诱导方案以单倍剂量（管腔型）或3倍剂量（搂管型）在短

3、疗程中治疗有效。随后，探讨显示英夫利昔对维持应答和缓解也是特别有效的。超过50%的病人对英夫利普布.最初应答。然而，一次性注射应答持续时间只有2到4个月，12个月时只有10%到40%的病人有持续应答。依据预定剂量重复给英夫利昔可以维持应答。现在，常用的给药方式是英夫利昔按5mgkg体重在第0、2、6周静脉滴注，随后每8周进行维持治疗。随着临床试验正以治疗第一年的疗效和平安性为重点做探讨，仍缺乏数据表明英夫利昔对克罗恩病有效的应答时间超过12月。然而，英夫利昔通常不是12个月就停药，对很多病人来说是终身用药。一些中期随访探讨显示，尽管英夫利昔对很大部分病人最初是有效的，经过一段时间，维持治疗的病

4、人可能会失去最初的治疗效应。尽管如此，英夫利昔多年维持治疗的疗效长久性还是未知的，最终，英夫利昔真正失效的时间段和长疗程英夫利昔剂量升级的必要性仍旧未知。对于英夫利昔维持治疗的患者失去最初效应，可能考虑剂量升级来重新获得治疗效益。剂量升级可以通过总体上由5mgkg提高到1OmgZkg或者削减输液的时间间隔如每4周一次。我们探讨的主要目的是在英夫利昔维持治疗期间评估长疗程的疗效。我们的其次个目标是确定应答失效的潜在预料指标，进一步评估英夫利昔剂量升级的效应和这种治疗策略的平安性。方法探讨目标在社区为基础的胃肠病学实践中，对已接受3次英夫利昔诱导剂量疗程有效的克罗恩病人，用历史队列探讨的方法来评估

5、。这项探讨采纳通过西班牙的大型数据库(ENEIDA)来统计，由西班牙克罗恩病和结肠炎工作组进行，涵盖了炎症性肠病的病人。这项数据库前腑性的记录了运用免疫调整剂和抗TNF治疗的疗效和副作用。当时的数据库包括了10752个病人，其中5467个患克罗恩病。必要时.，额外的临床信息可通过评审记录来获得。以下病人将解除在外：英夫利普最初治疗依克罗恩病的其他疾病，英夫利昔因为最初无应答而停药，或者英夫利昔主要是治疗克罗恩病的肠外表现。有肠道狭窄的病人也解除在外。数据收集数据收集涵盖：性别、年龄、吸烟状况、确诊时年龄、地址、疾病表现（炎症、狭窄、搂管）、肛周疾病、肠外表现、克罗恩病的手术史、英夫利普治疗的起

6、始时间、英夫利昔效应、失效时间、失效后的方案选择、英夫利普剂量升级的类型（5mgkg每4周一次，5mgkg每6周一次,10mgkg每8周一次），增加剂量后的疗效、标准治疗和增加剂量治疗的副作用。定义效应评估对于管腔疾病，阿达木单抗和英夫利普的效应在首个4周疗程后通过HarVey-BradShaW,指数（HB1.）来评估。由于回顾性探讨的特性，须要努力获得该指数的全部部分的信息。部分应答定义为HBI有大于：3分的下降。失效定义为没有运用激素时HB1.指数小于或等于4分。对肛周克罗恩病，完全应答定义为全部痰管闭合而部分应答定义为引流管削减大于、等于50%。失效失效定义为病人有临床表现，同时有内镜、

7、X线、和/或血浆炎症的依据（C反应蛋白增高），是医生提高治疗剂量或换药治疗的依据。提高剂量提高剂量的意思是英夫利昔剂量的提高，比如从5mgkg提高到10mgkg,或缩短英夫利昔疗程间隔比如从每8周一次到每4周一次，两种都是。提高剂量的缘由在临床实践中，提高剂量的必要性由失效的现剂量和英夫利昔的疗程周期确定。这须要有临床症状(已愈合的肛周或肠外搂再通)、内镜、X线和/或血清(C反应蛋白上升)炎症依据。疾病表现和位置疾病表现依据蒙特利尔分级分为：(1)炎症B1或克罗恩病没有搂管或狭窄的并发症：(2)狭窄B2定义为有部分或完全梗阻的临床症状，伴固定狭窄和/或狭窄的近端有扩张：(3)搂管B3包括有肠外

8、搂、腹内脓肿或肠穿孔。疾病的定位是通过肉眼确定克罗恩病在消化道的部位。疾病定位的可能分类包括回肠(1.1.).结肠(1.2)、回结肠(1.3)、上消化道(1.4)和肛周/会阴区(P)o吸烟史吸烟定义为每天至少1支，在英大利昔首个疗程运用前持续至少3月。诊断时吸烟定义为诊断时每天至少1支。统计方法连续变量须要统计平均数、中位数、标准差。分类变量须要统计百分比和95%置信区间(95%CI)o用Kap1.an-Meier方法来评估英夫利昔维持治疗的长期长久性，用对数秩检验来评估生存曲线间的差异。采纳Cox模型逐步多因素分析的方法来调查应答失效的相关潜在因素。在对数秩和检验和多元分析中，05认为有统计

9、学意义。结果基线特征总共有309个克罗恩病人接受了至少3个诱导剂量的英夫利昔后有初始应答。该探讨的主要特点见表1。平均年龄（标准差）是3912岁。全部病人中55%是女性，诊断时的平均年龄是2912岁。62%的病人有结肠疾病，57与有炎症表现，45%有肛周疾病。33%的病人（95%C1.是28%-38%）是吸烟者，且大部分（95机95%C1.是92%-97%）同时有免疫抑制剂治疗（94.5%运用硫哇喋吟或疏嚓吟）。63%的病人在英夫利昔治疗前至少有一次手术。英夫利昔运用最常见的指征是有活动性痿管。维持应答随访的平均时间是41月（范围：4到104月），中位时间是33月。依据Kap1.an-Meie

10、r生存分析，全部病人在12,24,36,48个月对英夫利普维持治疗有应答的病人分别有89%、81%、79陆和72M图1每名患者每年随访，英夫利普失去应答的发病率为12%（95%CI是8%-15%)接受免疫调整剂治疗的病人相比没有的病人，对英夫利昔失去应答的风险更低，且对数秩和检验有统计学意义（P=0046）图2O和非吸烟者相比，对英夫利昔应答的持续时间更短和诊断时吸烟有关,差异有统计学意思（P=O.029）图3.然而，应答失效和以下变量间没有统计学意义：诊断时的年龄，性别，克罗恩病诊断至首次英夫利普治疗的时间，英夫利昔运用指征（管腔型或肛管型），疾病定位，疾病表现，有肛周疾病，家族史，现有吸烟

11、史和之前有与CD相关的手术史。英夫利昔失去应答的处理英夫利昔失去应答后，53%的病人接受阿达木单抗，41%依据英夫利普剂量升级疗法（其中51%提高剂量至Iomgkg,49%缩短疗程间隔至每4周1次）。96%的病人（95%C1.是83好99黯提高英夫利昔剂量后在初次增高剂量后仍能获得应答（56%无效40与部分应答）。多元分析在Cox回来分析中，同时运用免疫调整剂和诊断时吸烟具有统计学意义，并且和英夫利昔失去应答的风险独立相关。病人同时运用免疫调整剂对失去应答的风险更低风险比HR=O.37,P=O.02。另一方面，诊断时吸烟和英夫利昔失去应答的比例更高相关有统计学意义风险比HR=2.05,P=O.

12、019,其他基线特点对英夫利昔维持应答没有影响。平安性13Wi勺病人（95%C1.是9%-17%）在英夫利普标准剂量治疗期间有副作用，且全部病人中7.阮因为这个缘由停药。大多数上报的副作用是即发或迟发过敏反应表2O从英夫利昔起先治疗到出现即发反应的中位时间是12月（范围:9至40月），而英夫利昔起先治疗到出现迟发过敏反应的中位时间是21月（范围：14至34月）只有1个病人在第一次增加英夫利普剂量（3%的病人憎加剂量）后有迟发过敏反应，须要停药。该病人的治疗方案调整为按英大利昔5mgkg给药，疗程由8周1次缩短为4周1次。同时有免疫调整剂治疗的病人副作用的发生比没有的病人要低。（12%VS33%

13、,P=O.016）o探讨英夫利昔对消退炎症和CD的搂管型的诱导剂维持治疗有效。英夫利昔临床试验过去集中于第一年治疗的疗效和平安性。然而，在临床实践中大多数病人在第一年有应答后会接着治疗。尽管对标准剂量失去应答的CD病人，标准的措施是提高英夫利普剂量或缩短疗程间隔，然而很少有数据供应1年后须要剂量升级的病人比例和调整方案的疗效。我们发觉在中位数为3年的随访时间后，72%的病人对英夫利昔维持应答。正如预期的那样，我们维持应答的比例高于之前的随机探讨所报道的，他们采纳了严格的应答失效后CD活动指数标准。本探讨也没有关于疾病活动起始治疗标准的预定义，也没有纳入稍严峻疾病的患者，但对其他治疗选择应答不够

14、，可以在现实的临床实践中接受英夫利昔治疗;我们的探讨中，英夫利昔失去应答的年风险有12%,类似于Gisbert和Panes最近的综述中统计的总体风险。这些作者有16项探讨关于CD病人对英夫利昔失去应答的发生，每年每个病人估计对英夫利普失去应答的风险是13.1.%我们发觉同时运用免疫调整剂和维持英夫利昔应答的显著提高有关。同时运用免疫调整剂和显著削减部分病人产生抗英夫利昔抗体有关，期望可以提高英夫利普的长期疗效。Rudo1.p等人在最近的一项探讨红发觉，同时运用免疫调整剂可以提高对英夫利普应答的维持，特殊是假如英夫利普起先治疗前运用大于3个月。最近，Corman等人对全部英夫利昔维持治疗超过12

15、月的全部病人进行回顾性视察探讨，结论是同时运用免疫调整剂好像能避开升级剂量。然而，同时运用免疫调整剂对维持应答的有益影响仍旧不清晰,因为其他很多都未说明。吸烟在CD临床疗程中的不利影响众所周知，但是吸烟对英夫利昔应答时间的影响仍不清晰,我们在探讨时比较了吸烟者和未吸烟者，发觉在诊断时吸烟和英夫利普失去应答的可能性提高相关有统计学意义。对这个显著差异可能的说明之一是，吸烟对CD的临床病程的起始，加重，治疗反应差都是有害影响。几项探讨和我们的探讨表明吸烟降低英夫利昔维持治疗的疗效。然而，这个趋势不同于其他发觉吸烟对英夫利昔应答应答比例或长久性无关的探讨。我们的探讨中大部分(96%)的病人对英夫利昔升级有应答。我们的结果和之前报道的几个调查者一样。比如，Rutgeerts等人发觉80%-90%的CD病人对英夫利普失去应答后在剂量升级后再次应答。相同的结果见于ACCENTI探讨，表明90%CD管腔型病人对5mgkg失去应答后，在英夫利昔剂量从5mgkg提高到Io1.ngkg再次应答。这示意了大部分对英夫利昔失去应答的病人可能在剂量提高或缩短疗程间