先天性长QT综合征相关突变基因.docx

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1、先天性长QT综合征相关突变基因先天性长QT综合征相关突变基因【关键词】先天性长QT综合征先天性氏QT综合征(1.ongQTSyndrome,1.QTS)是因编码离/通道蛋白的基因突变导致心肌细胞膜离子通道功能障碍而引起的一组临床综合征，临床上表现为QT间期延长、ST-T易变、多形性室性心动过速、尖端扭转性室性心动过速(torsadedepoinies,TdP)及发作性眩晕。目前已发觉十个与1.QTS相关的致病基因，分别是KCNQ1.(KV1.QT1.).KCNH2(HERG)、SCN5A,Ankyrin-B(ANK2)、KCNE1.(MinK)、KCNE2(MiRP1.)、KCJ2、Cav1.

2、2.CaV3、SCN4B、AKAP9、SNTA1.,将1.QTS分为1.QT1.10这10个亚型E1.1.如表1.至今，在1.QTS致病基因上共发觉突变位点500多个，而大部分是1.QT1、1.QT2和1.QT3三型。依据遗传特征临床上分为两种类型，-种是Romano-Ward(KWS)综合征，体染色体显性遗传，临床常见，不伴有先天性耳香：另一种是Jewe1.I-1.ange-NieISen(J1.NS)综合征，为体染色体隐形遗传，伴有先天性神经性耳益。1.QTS并非一个常见的临床疾病，但由于该疾病发病突然、猝死率高、又多以青少年发病，近年来1.QTS的分子生物学探讨有了突破性的进展，尤其阐明

3、白基因型和表现型关联性，为遗传学探讨成果应用到个体化治疗供应了一个典范，I.QTS已成为近年来心血管病领域内的一个探讨热点。作者就此方面的探讨进展综述如下。IKCNQ与KCNE1.1.IKCNQ1.与1.QT1.(1)KCNQ1.结构与功能1996年，Wang等2首先克隆了位于Hp1.5.5的KCNQ1.基因。它由16个外显子组成，长约400kb,全部内含子序列在受体剪接区有不变的AG序列，供体剪接区有不变的GT序列，编码KV1.QT1.蛋白，即延迟整流钾通道缓慢激活成分(Siow1.yactivatedde1.ayedrectifierpo1.assiumchannc1.IKs)的-亚单位，

4、由6个跨膜片段(S1.6)、1个门区及细胞内外的氨基(N-)和度基(C-)末端组成1,(2) KCNQ1.作用机制:基因突变引起IKS的亚单位功能受损，IKs钾外流量显著削减,从而延长动作电位时间(Actionperiodduration,APD),心电图上表现为QTc延长和尖端扭转性室性心动过速，导致1.QTS1.0KCNQ1.突变有错义突变、无义突变、剪接突变、氨基酸缺失、移码突变，大部分突变发生在跨膜区或细胞内部分。表1先天性长QT综合征基因亚型(略)注：Iks：缓慢激活延迟整流钾电流，Ikr：快速激活延迟整流钾电流，ICa2+:1.型钙电流，INa:钠电流国外的探讨表明，其突变可能通过

5、显性负调控（KCNQ1.突变型通过一种毒性作用干预正常野生型的功能）或功能丢失机制（只有突变型失去活性）发挥作用的。1.2KCNE1与1.QT51997年Sp1.awski等3首次将KCNE1.基因作为第五个1.QTS基因进行报道。它在21q22.122.2,含有130个氨基酸，结构中仅有一个跨膜区，有3个外显子，2个内含子位于5-UTR,内含子的供体和受体剪接位点均有GT和AG11.MinK蛋白是一种功能性钾通道，编码IkS蛋白的亚单位。KCNE1.基因的突变报道较少，仅占2%O1) 3KCNQ1与KCNE1.的关系KCNE1.与KCNQ1.共同表达形成Iks,KCNQ1.编码IkS亚单位和

6、KCNEI编码2亚单位。4个亚单位组成一个四聚体，构成IkS的功能区。亚单位是亚单位的主要调整因子，是IkS通道的整合蛋白。MinK蛋白是通过其短基端片段和KV1.QT1.的门区相互作用而形成KV1.QT1./VinK曳合体，从而共同调整通道动力学及提高通道复合体的稳定性3oMinK可变更Iks通道的离子选择性以及对电压的依靠性，从而调整后者的功能。尽管MinK能影响IkS通道的失活与开放，但它主要对KCNQ1.的影响是使其通道激活的速度减慢10倍,而且MinK/KCNQ1.作为整个通道的通透性大约增加3倍（与单一的KCNQ1.相比）31MinK除了与KV1.QTI组合外,还与HERG组合。因

7、此MinK会产生1.QT1.和1.QT2的表现型。2KCNH2与KCNE22.1KCNH2(1)KCNH2结构与功能：1.QT2的致病基因为HERG(Humanether-a-go-gore1.atedgene),位于7q3536,由4个亚单位组成，每个亚单位有6个跨膜片段，1个孔区及筑基和按基末端，N和C末端均位于细胞内，跨膜片段S5、S6及连接两者的胞内肽段共同构成通道孔的结构域，跨膜区与孔区是突变的好发位点。其编码(rapid1.yactiVateddc1.ayedrectifierpotassiumchanne1.Ikr)的亚基，调控着IKr的功能和表达，IKr是心室肌细胞动作电位复极

8、期中的主要外向电流402) )KCNH2作用机制：HERG基因突变则导致IKr通道失活，电流削减或消逝，引起心肌复极延长。目前，基因库中收录的HERG突变共200种。HERG突变涉及通道的各个区域。目前将HERG突变致I.QT2的机制归纳为：合成异样；细胞内运输异样：通道门控异样：通道离子选择性异样。一种突变可通过4种机制中的一种或数种发挥作用。其中合成异样和细胞内运输异样是HERG基因错义突变导致I.QT2最常见致病机制。探讨提示位于UERG通道螺旋或者折段结构域的氨基酸替代与通道蛋白在细胞内的合成、修饰、成熟和运输异样相关52.2KCNE2（1）KCNE2与1.QT6：KCNE2是1.QT

9、6的致病基因，定位于21q22.1.KCNE2编码含123个氨基酸的MiRP1.基因相关蛋白，MiRP1.有2个N-相关的糖基化位点，一条跨膜片段和2个蛋白激酶C介导的磷酸化位点，整个蛋臼分子只有一个跨膜区即4969区域，推想只有一个跨膜片段。KCNE2编码IKr亚单位。体外探讨表明KCNE2能够与Kv4.2（kv-电压门控钾通道）结合调整其门控动力学。提示KCNE2不仅是IKr的亚基，它可能同样作为瞬间外向钾电流（It。）的亚基调整其功能。KCNE2变异可引起心肌细胞动作电位钾离子流的变更而延长动作电位的复极化。2.3KCNH2与KCNE2的关系MiRP1.的主要功能是作为协助亚单位与钾通道

10、的亚单位HERG一起形成完整的IKr通道，调整其整体的开放与失活动力学，增加通道的稳定性。MiRP1.与HERG共同形成的稳定的复合物与机体自然的Ikr通道在整体行为，对细胞钾离子的敏感性，通道的失活速度及更为重要的抗心律失常药物E-4031的反应等诸多方面均完全相同61.而且尽管整个通道的通透行为，开放动态均受到ViRP1.的影响而变更，但是HERG通道开放的特性并没有变更，除极时Ikr通道激活产生小的外向电流，然后快速失活，在复极时转化为关闭状态的速度缓慢，允许更多的离子流通过。3SCN5A、Cav3和SCMB1.QT3的致病基因是SCN5,定位于3p2124I1.1.28个外显子组成，编

11、码一长约2016个氨基酸的蛋白，该蛋白在细胞膜上形成4个结构类似的同源结构域(Don1.ain,DI-DIV),每个区域由6个跨膜片段组成，4个区共有24个片段。其中S5和S6片段之间的连接环构成通道孔，通道孔具有不对称结构，其选择性使Na+通过。S4片段为通道的电压感受器，当细胞膜电位除极时可使S4片段发生跨膜移动，激活钠通道产生钠电流。该基因编码心肌Na通道亚单位。SC5的基因突变可变更钠通道的正常结构，进而变更钠通道的功能，并导致心律失常的发生。SCN5突变主要通过以下遗传机制引起心律失常：功能缺失性突变：使钠通道失活延迟、形成无功能通道、钠通道快速失活；功能获得性突变：引起钠通道失活减

12、慢，及晚期钠电流的增加。至今，在SCN5A基因上已发觉175个突变位点，其中75个位点引起1.QT37SCN5A突变致QT间期延长机制：突变多数集中在与通道灭活相关的区域，突变使钠通道失活延迟，2相的Na+电流持续不失活，使复极和动作电位的时程延长。由于动作电位时程的异样延长，使早期后除极及触发活动增加，并易诱发尖端扭转型室速。探讨表明钠通道的失活延迟与心率减慢有关，因而1.QT3患者多在心率缓慢或睡眠时发病。Matteo等报道了致1.QT9的基因Cav3,并证明它的发病机制通过变更INa02007年Arge1.ia等8首次报道了致1.QT1.O的SCN4B突变基因，这两型均与1.QT3相像。

13、4ANK2细胞膜锚蛋白基因NK2定位于4q25-q27o其功能是在心肌细胞横管和肌质网中将NaZCa交换器、Na/KATP酶和三磷酸肌糖受体（InSP3）有机地组合在一起。维持心肌细胞正常的收缩功能和Ca2+信号转导功能。心脏多种细胞NK2均有表达，例如心房、心室及心脏浦肯野氏纤维。因此，导致ANK2功能丢失的突变可能导致心脏传导、心房律、心室律、窦房结和房室结多种功能的异样。NK2突变首先在一个法国大家系中发觉，Schott称其为1.QT4。但该家系受累家族成员与其他1.QTS不同，Moh1.er等发觉了ANK2突变患者表现为不同类型的心律失常包括心动过缓、窦性心律失常、特发性室额、CPVT

14、和猝死，而并不均伴有QTc延长。说明NK2功能异样代表了不同于典型1.QTS的一组临床病征。故导致一组不同于典型1.QTS遗传性心律失常综合征。5KCNJ2KCNJ2位于17q23,编码内向整流钾通道Kir2.1亚单位。Kir2.1包括四个相同的KCNJ2编码的亚单位。每个亚单位包括两个跨膜结构域31和M2）,M1.和M2由一个约30个氨基酸的孔区环襟相连，环褛中心有孔区，孔区位于膜的细胞外侧，这一区域含有钾离子的识别序列G-Y-G.正是由于识别序列G-Y-G的存在确定了钾通道的特异性离子选择性9目前已发觉27个KCNJ2突变可引起Andersen综合征（即1.QT7）OAndersen综合征

15、中KCNJ2突变通过对Kir2.1通道的抑制作用引起第极化末期Ik1.电流强度削减，从而延长了心肌细胞动作电位和QT间期。Tristani等10发觉Anderscn综合征患者虽然频发室早与非持续性多形性室速等室性心律失常，却很少发生TdP及室颤等影响血流淌力学的心律失常，与其他类型1.QTS相比其晕厥及猝死发生率低。6诊断与治疗6.1诊断目前临床的诊断标准是SChWartZ评分系统，休息时测得的异样ECG是诊断的关键，具体的家族史是必不行少的。Schwartz评分系统虽广泛应用，但未涉及基因信息，虽特异性高，但敏感性低。而最近NynkeHofman等探讨发觉筛查1.QTS致病基因携带者，对患者仅测量QTc间期在保持较好特异性同时乂有较高敏感性(但其前提是可对患者行进一步DNA检测以确认是否有1.QTS),以QTc=430ms为判别标准11。对于QTC处于临界值的患者需进一步做运动试验以驾驭较多的信息。探讨发觉肾上腺素激发试验可以特别精准的发觉潜在1.QT1.突变基因携带者口21。基因学检查目前仅用于临床上1.QTS诊断已成立或具有剧烈1.QTS临床背景家族及成员。对确诊患者行基因测定和亚型分类可指导治疗，但基因测试比较昂贵，目前国内开展此工作的单位较少，尚难以近期广泛推广应