儿童中枢神经系统髓鞘发育及相关疾病研究进展2024（全文）.docx

《儿童中枢神经系统髓鞘发育及相关疾病研究进展2024（全文）.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《儿童中枢神经系统髓鞘发育及相关疾病研究进展2024（全文）.docx（9页珍藏版）》请在优知文库上搜索。

1、儿童中枢神经系统髓鞘发育及相关疾病研究进展2024(全文)摘要中枢神经系统临希是少突胶质细胞胞膜围绕在轴突外的多层脂质膜。儿童惭鞘的发育遵循相应的时间和空间规律，这种惭鞘形成的时空发育过程被认为与儿童适当的行为和功能有关。儿童时期中枢神经系统微鞘发育是一个多步骤极其豆杂的过程，髓鞘的完整性对塑造中枢神经系统功能有着至关重要的作用。H前研究已发现儿童多种神经系统疾病如多发性硬化症、横贯性脊潞炎、小儿视神经炎等均与髓鞘异常密切相关。因此，该文综述儿童时期保鞘发育过程及相关疾病的研究进展，为临床诊治镯鞘异常疾病提供依据。髓鞘是多层的脂质膜结构，在中枢神经系统(CentraInervoussystem

2、,CNS)中由少突胶质细胞(OHgOdendrOCyte,O1.)生成，在外周神经系统中由雪旺细胞生成1。外层有类固醉和糖脂，中间镶嵌多种大分子蛋白，如愉相碱性浅白、蛋白脂质蛋白和慢鞘少突胶质细胞糖蛋白(mye1.ino1.igodendrocyteg1.ycoprotein,MoG)等2。有髓鞘包裹的轴突被称为力摘纤维，CNS中方惭纤维和各种胶质细胞被称为白质3。愉箱是一种电绝缘”材料，具有良好的稳定性，能保证大脑实现快速同步的神经通讯,方效地减少传输所需的能量:消耗4。研究表明，惭鞘不仅有绝缘的功能保证动作电位快速有效传导，还有为轴突提供K期营养、代谢支持和保护轴突等方面作用5.CNS僮鞘

3、发育是一个动态且有序的过程，在整个生命周期中不断重塑。虽髓鞘的形成和结构发育可以持续到青春期甚至成人6,但婴幼儿期仍是制鞘发育的主要时期。儿童脑白质大部分区域在2周岁前已经快速形成，发育过程变化大且较为复杂，与年龄增长有着密不可分的关系C早产、感染、自身免疫等因素都可以影响髓鞘的发育,严重者会导致CNS的功能异常.惭鞘化延迟以及脱惭鞘疾病表现多样，在临床工作中尚无惭鞘异常的简便评估方法，易误诊和漏诊。目前大鼠的研究已经表明髓鞘的形成对塑造大脑功能有至关垂耍的作用。因此，本文综述儿童情鞘的发育过程及相关疾病研究进展为临床诊治髓鞘异常疾病提供参考。1 O1.的发育过程O1.是CNS的成髓鞘细胞，是

4、由少突胶质细胞祖细胞(o1.igodendrog1.iaprecursorce1.1.,OPC)也称少突胶质细胞前体细胞产生7。OPC是具有高度迁移和增殖功能的双极细胞，多数由脑室周围神经上皮区的神经干细胞分化而来8,历经神经祖细胞、少突胶质细胞先祖细胞、幼稚少突胶质细胞等几个阶段产生成熟的O1.。随后成熟的O1.沿CNS的血管迁移至白质中并大减增殖，包裹靶轴突形成髓鞘9。脑白质筋鞘的发育包括三个阶段:轴突排列梅齐、预做鞘化及髓鞘化10。O1.的发育过程属于预微鞘化阶段。轴突和神经元细胞的K期存活是由O1.来维持的，它们不仅设定传导速度、调节高子环境，其代谢产物还能为轴突及神经元提供能需求11

5、。因此，O1.的成熟分化是CNS愉箱形成的关键和先决条件。2 CNS惆鞘的发育过程2.1 能鞘发有过程恻鞘的形成过程即惭鞘化阶段。首先是找靶轴突，在整鞘形成的初始阶段,成熟O1.会寻找目标轴突，通过胶质细胞表面的黏附分子和信号受体的介导,先特异性识别靶向轴突，再发生膜极化，最后产生CNS髓鞘中特有的蛋白，如微鞘碱性浅白、蛋白腑质蛋白等多种蛋白以及类脂。轴突以及特有的蛋白和类脂产生后，O1.开始伸出伪足，包裹轴突形成髓鞘，随后扩张至整个轴突。目前关于O1.如何包褰轴突的机制尚不明确，但已再学者提出几个相关模型.Snaider。等12提出了髓鞘可同时沿着轴突径向扩张和沿着节间区域横向延伸的模型，而

6、SZUehCt等13提出，微箱是通过称为”制鞘载体细胞器预包装小管的同型融合形成的。髓鞘形成的最后一步是压实致密。相邻髓鞘膜细胞内和细胞外的小叶被劭鞘蛋白紧紧地压实。其中，慌鞘弑性蛋白通过黏连憧箱膜的胞液表面来驳动细胞内的筋鞘压实并形成髓鞘致密线，而蛋白脂质蛋白则负贡细胞外小叶的压实14。2.2 儿童CNS惭鞘的发育特点儿童CNSftg鞘形成的最初时间在围生期，为妊娠4个月左右3,大多数慨鞘的形成发生在生命的前2年，但例如额叶、颍叶脑区等部分区域，可持续增长至成年期晚期15。因此葡鞘的发育模式分为先天模式和适应性模式14）。先天模式是指发生在出生前后和儿童时期，按照时间顺序和局部固定的模式形成

7、，成熟后通常相对稳定。适应性髓鞘形成是指在成年期，通过经验依赖性神经活动如社会体脸、运动学习、感官体验等不同的方式来驱动觑鞘的形成16,17。儿童时期使鞘的发育遵循典型的时间序列和空间序列118。在神经元通路中，髓鞘在接近神经元处最先形成，其发育遵循信息流动的方向即神经冲动穿过轴突的方向19。在大脑中，憧希的发育有区域性差异，通常中央区比外周区域更早成熟；后部比前部更早成熟；投射纤维（如皮质脊黠束）比联络纤维（如弓状束）更早成熟；感觉和运动区往往最早成熟且发展迅速,而额叶和领叶的情绪和认知区则遵循漫长的发展过程10。对胎儿和嘤幼儿大脑发育的组织学研究表明，能箱发育遵循自下往匕自后往前（尾部-弓

8、）、自近端到远端、自颈髓尾部到腰髓（这解释了儿童的生长发育是先抬头、再坐、最后会站立及走路）的发育规律。在时间序列上，妊娠期赣鞘开始形成的时间分别为：妊娠34个月时脊惭的前根和后根；妊娠45个月时背柱和前外侧柱；妊娠56个月时，内侧丘系、脑干(顶盖和被盖)的脊潞丘脑束和部分小脑脚下部；妊娠67个月时，视神经、视交叉、视束、红核、小脑上脚和内囊后肢；妊娠89个月时，基底节、丘脑腹外侧部和穹隆(在妊娠89个月时小脑和内囊中已力成熟微鞘形成)，此阶段的慢鞘并未完全成熟。出生后慢鞘发育成熟的时间分别为：13个月时的内囊后肢和肌敏体压部；34个月时的后颅窝结构；46个月的内囊前肢和骈肽体膝部；15个月时

9、的顶枕叶；23个月时的额叶和颍叶；皮层下的则持续到2岁甚至以后19。3劭鞘发育在儿童慌鞘异常及脱惭鞘疾病中的作用近年来研究发现，多种儿童髓鞘异常及脱能鞘相关疾病，包括先天性制鞘形成障碍、多发性硬化症(mu1.tip1.esc1.erosis,MS)、儿童急性播散性脑脊髓炎(acutedisseminatedencepha1.omye1.itis,ADEM)、小儿视神经炎(PCdiatriCopticneuritis,PON)等。在这些疾病的病灶中都存在大量的OPCs,由于疾病相关机制导致病灶部位OPCS不能分化为O1.产生制鞘，大量OPCs的堆积，导致轴突裸露在外。当愉鞘受损后,OPC被激活，

10、迁移至受损部位，分化成新的O1.产生新的髓鞘20。但在MS、PON等多种疾病中，OPC分化障碍或O1.不能产生馈鞘，使得原本完整的轴突受损.受损部位长期裸露在外，发生进一步的损伤，导致各种疾病的发生，产生严重程度不同的临床表现211曲鞘异常疾病的主要临床表现和病变部位见表IoMS是一种CNS自身免疫脱储鞘疾病，白质内多发性脱筋鞘斑块为主要病理改变22。研究表明，MS中病变部位的OPCS明显增多。目前对MS的治疗主要是在免疫调节方面，包括糖皮质激素、免疫球蛋白以及干扰索-0、那他珠单抗等一些疾病修饰药物的治疗，通过抑制免液系统来缓解疾病，但其对慌鞘损伤的修身作用有限23。在MS的脱髓鞘动物模型中

11、，Motavaf等23通过诱导O1.生成和向病变部位移植OPCs都促进了愤鞘的发育形成,该研究提示OPCS在靶向治疗髓鞘损伤方面有重要意义。儿童获得性脱储鞘综合征是一组异庾性疾病，包括ADEM、PoN等，其发病机制与MOG抗体有关241MOG在CNS的O1.中特异性表达，是CNS悦鞘的市要组成成分，位于髓鞘的最外层，参与髓鞘的完整性C小鼠和舜猴的动物实验模型证实，MOG引发脱髓鞘免疫反应，而旦MoG抗体对疾病起到重要的生物标记物作用25。4愉希发育的扩散张盘成像（diffusiontensorimaging,DTD评估MRI是评估微鞘发育最常用的非侵入性检杳手段，许多不同的MR1.检杳技术被应

12、用于惭鞘发育定性和定盘的评估。传统的MRI对脑和脊髓的病理变化很敬感，但对识别慌罚和轴突的完整性缺乏特异性。常规的TKT2序列只能对筋鞘进行定性的评估，存在较强的主观性。大脑的发育尤其是慢鞘的成熟是一个动态且极其复杂的过程。DT1.技术的出现，使得对髓鞘发育的动态评估成为可能DTI技术成像是利用水分子在人体组织内的弥散速率来获得三维图像，并得出相应表达白质发育的定量指标，如各向异性分数、平均扩散速率和表观弥散系数，其中，各向异性分数值降低、平均扩散速率值升高提示愉箱病变或受损以及脱髓鞘26。DTI能够以高对比率、无创地显示CNS不同解剖区段，有助于具体分析髓鞘微观结构的变化。DTI非常适用于研

13、究脑白质生长发育与年龄和成熟相关的动态微结构变化27。目前针对脱惆鞘的治疗方法多是对症以及免疫修饰治疗，微鞘再生疗法仍在研究中，到目前为止还没有再生摘鞘的治疗方法通过In期临床试验，Chris等28认为，这可能是由于缺乏评估脱脱鞘和惭鞘再生的MRI技术。DTI技术的最新进展如轴突定向弥散和密度成像、白质束完整性、扩散基础频谱做共振成像可以评估轴突内外的扩散率，是监测脱物鞘和评估神经发育的敏感指标28。5儿童CNSftg鞘化异常疾病的治疗儿童惭鞘化异常疾病是一类较为罕见的疾病谱，其治疗阶段仍在不断逐步探索和完善中，目前已有的治疗方案多参考成人脱微鞘疾病治疗专家共识以及国内外回顾性分析和观察性研究

14、，治疗应根据具体情况制定个体化治疗方案。5.1 急性期的糖皮质激索冲击治疗急性期激素治疗被认为是脱的鞘疾病的一线治疗，不仅可以控制炎症的程度、缩短病程，还可以减少疾病对儿童CNS的影响以及帮助患儿神经功能的恢更。忏选大剂量肾上腺糖皮质激索冲Ji治疗，临床症状缓解后，逐渐缓慢减讨，改为长疗程口服激素维持治疗129,30,31。5.2 免疫治疗对于难治性病例或对糖皮质激素治疗无效、症状未缓翩扶至加重的患儿,应改为静脉注射免疫球蛋白或进行血浆置换。环磷酰胺、甲公蝶吟、硫喋嗦吟等免疫调中剂也可考虑使用，但H前尚无大规模的儿童临床试验数据以及前瞻性的研究，临床选用需慎重|30,31。5.3 修饰治疗儿童

15、CNS脱髓鞘疾病病程长、复发率高，修饰治疗可以降低复发和致残风险。2018年，芬戈莫德被美国食品和药物管理用(FDA)批准作为1077岁儿童MS的修饰治疗32。干扰索f和稀酸格列酮在国外已有20多年的应用历史，获得欧洲药品管理局(EMA)的批准用于12岁及12岁以上的儿童MS的修饰治疗。干扰素-B-Ia回顾性队列研究评估了其安全性，建议用于2岁以上儿童。5.4 对症治疗在PoN治疗中，眼科监测和助视器的建立尤为重要，治疗方案的调蟋可依据视力来衡Ia判断30；在横黄性讲髓炎中，当患儿出现尿潴留时，应考虑膀胱超声以及导尿管插管治疗，高位脊惭炎累及呼吸肌时，立即行气管插管或气管切开。6小结与展望虽然

16、过去儿十年对储鞘发育过程的研究有r很大的进展，但因其发育过程极为复杂，目前仍有很多问题亟需解决，婴幼儿早期CNS髓鞘形成的机制和性质尚不清楚。摘鞘的发育是一个高度动态的过程，通过经验依赖性神经活动驱勖惭鞘的形成，为了理解髓鞘化延迟、脱慌鞘等疾病的潜在痛理学机制，应继续深入研究，为有效治疗悦鞘异常疾病提供新的诊疗思路C总之，更好的了解大脑筋鞘的正常发育过程，了解儿童倒鞘的发育过程以及相关的调控机制，将有助于更好地识别微鞘发育的异常，对临床脱慌鞘疾病的诊治采取更有效和高效的干预措施。CNS不同区域髓鞘的发育跟胎龄、月龄、年龄关系密切，不同区域髓鞘成熟时间不一致，发育过程以及调节机制复杂。脱跪鞘等慢鞘异常疾病的临床表现复杂多样、轻重不一、缺乏特异性，与脱勒鞘的部位相关。目前对脱微鞘疾