IKZF1基因在儿童急性B淋巴细胞白血病中的研究进展2024（全文）.docx

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1、IKZF1.基因在儿童急性B淋巴细胞白血病中的研究进展2024(全文)摘要IKAROS家族锌指转录因子1.(ikarosfami1.yzincfinger1,IKZFI卜基因编码IkarOS蛋白，其调节造血细胞发育及分化，并对自身免疫和肿痴抑制至关重要。随着基因组学的研究进展，IKZF1.成为急性淋巴细胞白血病发生、发展的重婴预后生物标志物。IKZFI基因突变在约15%的儿童急性B淋巴细胞臼血病中存在。突变损害IKZF1.基因的肿痂抑制功能，使白血病细胞增殖和抗凋亡能力增强，对关键化疗药物产生耐药。IKZF1.突变在有其他预后不良因素的病例中更常见，在治疗过程中面临复发率高、缓解期短、病死率高

2、的困难。对IKZF1.基因突变的急性B淋巴细胞白血病儿童进行强化治疗、造血干细胞移植及免废治疗可以降低复发率、提高缓解率及生存率。靶向治疗有希望改善IKZF1.突变患儿的预后。急性B细胞白血病(acuteB-Iymphob1.astic1.eukemia,B-A1.1.)是儿童和青少年中最常见的恶性肿痼。近年来，随着对儿童白血病机制研究的深入、危险因索的细化、分层化疗方案的实施与改进、特异靶向治疗及干细胞移植的开展，15岁以下急性淋巴细胞白血病(acute1.ymphob1.astic1.eukemia,A1.1.)患儿5年生存率达88%。但仍有8%20%复发，复发成为患儿死亡的重要因索之一，

3、是制约儿童A1.1.预后的关键2,3。IKAROS家族锌指转录因子1.(ikarosfami1.yzincfinger1,IKZF1.)基因编码IkaroS蛋白，对于正常造血、自身免疫和肿瘤抑制至关重要，包括血液系统恶性肿瘤及实体瘤4,5。越来越多的研究证明IKZFI突变在儿童B-A1.1.中高发并导致A1.1.的不艮结果，国际匕将IKZF1.基因状态纳入风险分层算法中，提出并证实强化治疗可以改善预后。但也有学者提出DUX4重排、ERG缺失及ETVe-RUNX1.-Iikc亚型与IKZF1.突变共存会降低A1.1.患者预后不良的风险,强化治疗只能带来更多的不良反应5,IKZF1.突变的靶向治疗

4、、免疫治疗及干细胞移植也在探索中。现对IKZF1.突变及其在儿童B-A1.1.中的治疗进展进行综述。1 IKZF1.基因遗传学IKZF1.基因定位于7p1.22染色体上，DNA序列全长125kb,在人体内主要于细胞核编码锌指(ZinCfingers,ZnfS)转录因子Ikaros,它是一种DNA结合蛋白，作为造血和免疫系统的主要调节因子，也是A1.1.的肿痛抑制因子7。目施发现IKZF1.有8个外显子,编码519个氨基酸。这些外显子通过选择性剪接或基因内缺失产生至少16种不同的亚型，这些亚里因N-端Znfs数髭的不同，发挥不同的DNA结合能力及功能特性，IKZF1.的46外显子编码4个参与DN

5、A结合的N-端Znfs结构域,外显子8编码同源或片源二聚体形成所需的两个C-端Znfs结构域8。DNA结合至少需要3个N-端Znfs,IKI-IK3满足此必要条件；当ZnfS的数量少于3个时，Ikaros丧失DNA结合域2,6。这类Ikaros通过与其他Ikaros形成异源二聚体降低其DNA结合活性，减弱Ikaros的作用，损害从野生型等位基因编码蛋白的肿瘤抑制功能，从而负倜控功能性Ikaros,这种类型被称为显性阴性IkaroS（dominant-negativeikaros,DN-IK）9jo最常见的是外显子47的缺失，耗尽4个N-端Znfs,导致DNA结合域的丧失和显性负亚型（DNIK6

6、亚型）的产生，其与致癌性关联母强2,41还才影响整个基因的缺失，如外显子2和（或）8的基因内缺失,外显子1和5,未转录调控区域的缺失会导致单倍剂量不足。目前IKZF1.体细胞点突变研究不够广泛，它们产生的结果与缺失一样可能是单倍剂属不足或显性负效应2。2 IkarOS的多种功能及突变结果2.1 IkaroS与造血Ikaros对造血细胞的发育和分化有重要的调节作用，尤其是淋巴细胞9,10。它的缺失会使胎儿的T、B细胞缺失并干扰件播的发育11Jkaros调控T细胞增殖、分化和细胞因子基因表达，其缺失导致幼稚T细胞I1.-7受体及Foxo1.表达减少，分别影响它在I1.-7剌激下的山集能力和生存能力

7、，并使CD4+T细胞成为诱导调节性T细胞的能力显著减弱。同样，胎儿B细胞发育也需要Ikaros,IKZF1.缺陷小鼠缺乏所有B细胞；IKZF1.缺乏还会减少小鼠的浆细胞样树突状细胞数豉4。在正常造血过程中，Ikaros调控许多造血细胞的发育，包括造血干细胞、树突状细胞和浆细胞、2.2IkaroS与自身免疫Ikaros调节.免疫细胞发育和稳态，与一些自身免疫性疾病有关，如系统性红斑狼疮和干燥综合征4,2。在汉族人群中进行系统性红斑狼疮的全基因组关联研究发现,IKZF1.为其易感基因。HU等132013年研究显示，IKZF1.基因变异可能在系统性红斑狼疮的发生发展中发挥重要作用，可能与表型表现方关

8、。Qu等”4对汉族人群IKZFI位点附近的两个单核甘酸多态性进行基因分型研究证明rs4917129和rs4917014与原发性干燥综合征显著相关，rs4917129达到哈基因组显著性水平。这为原发性干燥综合征发病机制提供了新的见解，并件次证明IKZF1.是汉族人群原发性干燥综合征的一个新的易感位点。2.3 IkarosA1.1.IkaroS是肿物抑制因子，在A1.1.预后中起重要作用。IKZF1.基因已被证明为A1.1.发病机制中的遗传驱动因子9。A1.1.中IKZF1.基因变异谱分遗传突变和体细胞突变。遗传突变大多是常见的点突变：错义、无义和移码突变，点突变通常不影响IKZF1.的功能。学者

9、证明IKZF1.遗传突变在体内、体外对浅白质错误定位、细胞黏附和治疗反应产生一定影响6,9。常见的IKZF1.单核甘酸多态性是A1.1.遗传易感性的一个风险因素，大多数变异对Ikaros功能具有不利的影响，一些遗传变异体降低对常规化疗药物和激能抑制剂的治疗反应，并伴异常黏附4。多项研究表明，IKZF1.体细胞突变与B-A1.1.的发生相关12。IKZF1.体细胞突变在A1.1.中很常见，包括体细胞IKZF1.缺失或不常见的点突变，发生在约15%的儿童A1.1.中15。尤其在高危蛆白血病中，这些改变由激活激俺信号通路的遗传改变驱动，如费城染色体阳性(Phi1.ade1.phiachromosom

10、e-positive,Ph+)和费城样染色体(Phi1.ade1.phiachromosome-1.ike,Ph-Iike)A1.1.U6。此改变使白血病细胞成熟受损，骨髓龛内细胞黏附解除，导致白血病细胞间质异常黏附4。IKZF1.缺失导致Ikaros单倍剂最不足或显性负相亚型过度表达，是导致儿童A1.1.早期熨发的重婴原因之IKZF1.缺失在更发病例中高频出现，在非高危患者中，IKZF1.缺失者的复发概率比无IKZF1.缺失者高12倍，IKZF1.缺失可以提前分辨53%的非高危儿童将来会复发17,18。IKZF1.突变明显与510年复发率及化疗抵抗相关。IKZF1.突变更常见于有不良预后特征

11、的患儿，如初诊WBC增高、年龄210岁、Ph+及诱导、巩固治疗后微小残留病(minima1.residua1.disease,MRD)高水平17。在Ph+A1.1.中，70%80%患儿存在IKZF1.突变,表现为伊马替尼治疗不敏感;BCR-AB1.阴性A1.1.患儿表现为骼须酸激除持续激活，呈BCR-AB1.1.-Hke特征，同样表现出预后不良的临床特征，与Ph+A1.1.具有相似基因表达谱，但缺乏标准BCR-AB1.1癌送白，故被称为Ph-IikeA1.1.,占儿童B-A1.1.的15%,表现为对化疗反应差，难以达到完全线解，口复发风险高17。IKZF1.异常的B-A1.1.患儿的5年无事件

12、生存(event-freesurviva1.,EFS)率降低至61%,而无这种异常的患儿为87%17,预后明显不同。多因素分析显示IKZF1.基因突变仍是儿童A1.1.预后不艮的最强独立预测因素之一。一项大型Ph+A1.1.队列研究中主要是单等位基因缺失，并且局限于外显子47缺失（A4-7）,导致DNIK6亚型。在儿童B-A1.1.中，全基因缺失和A4-7占主导，共占IKZF】突变的62%6。一项国际多中心研究通过病例对照方法证实，2-7和A2-8比更常见的缺失（全必因缺失和4-7）预后更差。与野生型IKZF1.相比，A4-8危险度是不确定的，说明不同类型IKZF1.缺失有可变的预后119）。

13、2.4 IkarOS与实体瘤除白血病外，Ikaros还参与许多恶性肿瘤的增殖、转移和预后。Ikaros表达与预后的关系在不同癌症甚至在同癌症的不同阶段中存在差异4,201有证据支持Ikaros表达水平与肺疥患者预后呈正相关。Ikaros在卵巢癌中发挥抑制细胞增殖和增加转移能力的双重作用。研究发现Ikaros在肝细胞癌中可能具方抗癌作用，Ikaros表达的降低与肝细胞癌患者的低生存率显著相关。Ikaros高甲基化在原发性结直肠癌中随Duke,S分期的进展而增加，表明IkarOS高甲基化可作为结直肠癌进展的标志20。3治疗3.1 强化治疗IKZF1.基因突变的相关治疗尚存争议.在一项278例A1.

14、1.患儿的研究中,IKZF1.基因正常组按照中国儿童白血病协作组(ChineSeChi1.drenS1.eukemiaGroup,CC1.G)A1.1.-2008方案治疗，IKZFI基因缺失蛆均接受CC1.G-A1.1.2008高危(highrisk,HR)方案治疗(相当于提高化疗强度)，比较两蛆临床特征及EFS率。IKZF1.基因缺失组初诊时WBC501091.,BCR-AB1.1.融合基因阳性、诱导缓解治疗第15天MRD10%、微小残留病-HR、临床危险度-HR所占比例均高于IKZF1.基因正常组(P0.05)I)IKZF1.基因缺失组3年EFS率为76%10%,与IKZF1.基因正常组(

15、84%4%)差异无统计学意义(P=O.282)。IKZF1.基因缺失组-HRx非HR的3年EFS率接近IKZFI基因正常组-HR、非HR21.以上结果表明IKZF1.基因缺失儿童A1.1.初诊时有更多危险因素，缓解存在更大困难，提高化疗强度可能改善伴IKZF1.基因缺失儿童A1.1.的整体预后。一项马来西亚-新加坡A1.1.2010研究(MS2010)中，IKZF1.缺失的59例患儿均接受强化治疗，并在BCR-AB1.1.阳性患儿治疗方案中加入伊马普尼，IKZF1.缺失患儿5年累积豆发(CUmUIatiVeincidenceofre1.apse,C1.R)率为13.5%,优于MS2003MS2

16、003,50例IKZF1.缺失患儿未将IKZFI缺失作为危险分层因素，最终其5年C1.R显著高于未缺失患者(30.4%vs8.1%,P0.01),ftIKZF1.缺失使BCR-AB1.1.阴性患儿的复发风险增加(5年CIR20.5%vs8.0%,P=0.01)oMS2003和MS2010中,IKZF1.缺失患儿的5年总生存率分别为69.6%和96%(P=0.007)22o以上研究表明，伴IKZFI基因缺失的儿童A1.1.复发率和痛死率高；对IKZFI缺失的A1.1.进行强化治疗可降低复发风险并改善预后。法国St-1.ouis医院86例*10岁B-A1.1.患儿队列研究中，在染色21q22.3检测到针对ERG的50kb单等位基因缺失，被称为ERGdc1.23o荷兰的一项研究发现IKZF1.缺失与ERG缺失共存时，并不影响B细胞