CHD7基因突变与先天性心脏病合并脑发育不良2024(全文).docx
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1、CHD7基因突变与先天性心脏病合并脑发育不良2024(全文)摘要人类发育需要多种懒的参与,其中包括染色质域解旋醒DNA结合蛋白7(chromatindomainhe1.icaseDNA-bindingprotein7,CHD7),而CHD7是一种ATP依赖的染色质重塑陶,能够调控多种重要转录因子,参与生长发育的全过程CCHD7的突变会导致多种发育障碍,如心脏发育异常、生长发育迟缓等。同时,CHD7影响神经元分化及前脑发育,在大脑发育过程中具有多个靶基因。先天性心脏病患儿容易合并脑功能异常等心外畸形。因此,先天性心脏病合并脑发育不良越来越受到临床关注。该文概括了CHD7的生物学功能和调控机制,总
2、结CHD7在先天性心脏病合并脑发育不良中的作用,为研究先天性心脏病合并脑发育不良相关研究提供可借鉴的方法。先天性心脏病是最常见的出生缺陷,在我国发病率约占活产儿的8.98%),是导致儿童死亡或发生残疾的重要原因之一1。由于胚胎时期影响心血管发育的事件也容易影响其他系统发育,因此先天性心脏病容易合并心外畸形,如神经、呼吸、免疫等的异常,是影响患儿生活质量的重要因素2。在心外畸形中,大脑发育异常较为常见,约有50%的先天性心脏病患儿在手术前的检查中发现合并有大脑发育异常3。故研究先天性心脏病合并心外畸形,尤其是脑发育异常的发病机制,对于改善先天性心脏病患儿预后尤为重要。研究发现先天性心脏病家系外显
3、子测序揭示r许多新发突变,占先天性心脏病合并神经发育迟缓或其他心外异常患者的20%,但仅占孤立性先天性心脏病患者的2%,且突变在发育中的心脏和大脑里高度表达,因此先天性心脏病、脑发育不良都可能由相同的新发突变引起4。染色质域解旋醐DNA结合蛋白7(chromatindomainhe1.icaseDNA-bindingprotein7,CHD7)是种ATP依赖的染色质重塑醐。CHD7的突变会导致多种发育障碍,包括眼部畤形、心脏异常缺损、后鼻孔闭锁、生长发育迟缓、生殖器畸形或异常及耳畸形相关综合征,其中圆锥干畸形是最常见的心脏跳陷类型5。CHD7影响神经元分化及前脑发育,在大脑发育过程中具有多个靶
4、基因。由于对先天性心脏病胎儿脑蛆织发有情况的评估越来越受到临床关注,该文通过对CHD7的生物学功能和娉控机制的综述,总结CHD7在先天性心脏病合并脑发育不良中心脏及脑发育的作用机制,进一步为相关疾病的基础研究、治疗和预防提供理论与实践指导。1 CHD7的生物学功能和调控机制CHD7基因位于染色体8q1.21.,通过与特定转录因子形成多米白复合物来调节基因表达61CHD7是通过识别核小体特定组蛋白修饰位点并与之结合,由ATP水解提供能员阻止染色质去凝集或促使核小体滑动暴露出裸露的DNA,增加转录调控元件的可接近性来发挥其染色质重蝌功能。在个体生长发育的进程中,CHD7通常会结合不同分f共同协作来
5、完成染色质的重现功能.在神经崎细胞中,CHD7与另一类染色质重帆分子-PBAF复合物协同调控神经哨重要转录因子TWIST、SoX9和S1.UG的表达。CHD7在胚胎干细胞基因的表达过程中,与P300结合OCT4、SOX2和NANOG等主要转录因子协同完成功能特异性分化6。CHD7在心脏发育过程中,结合BMPR/SMADs协同干颈心脏重要转录因子-BMP靶向的表达8。在中枢神经系统发生腕鞘化的进程当中,SoX1.O和CHD7反应生成特定的化合物协同作用调控情鞘生成关键基因的表达9CHD7除了位于核浆对众多基因发挥转录调控外,还位于核仁,调控核糖体RNA的生成10若细胞内核糖体的生成受到干扰,另方
6、面则会对蛋白质的合成产生极为严重影响C其中,特别是对神经峭细胞等此类在发育早期快速繁殖的细胞所造成的影响尤其显著。CHD7普遍会对多种细胞的增殖发育过程产生一定的影响,其中包括嗅基板细胞11、听裳神经性区域细胞12以及皮层神经干细胞13等;此外,也对神经细胞的分化过程产生影响。CHD7在小鼠胚胎的生长发育过程中,与SOX2一同作用于神经发育的过程,其中,SoX2是神经干细胞维持与分化的重要转录因子14。有研究发现,除了已经确定的ATP依赖的染色质重塑活性外,CHD7还能以一种ATP依赖性的方式来招募组蛋白修饰酶类,从而靶向促进并增强基因组上位点的活性15。CHD7核小体重塑子和组浅白甲基化修饰
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