依普利酮对心衰大鼠TNFα及心功能的影响_0.docx

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1、依普利酮对心衰大鼠TNFa及心功能的影响依普利酮对心衰大鼠TNF及心功能的影响【摘要】目的探讨依普利的对阿有素诱导心衰大鼠血清TNF-的影响及其治疗心衰的可能机制。方法雄性SD大鼠40只经腹腔注射阿雷素制作心衰模型，另10只作为正常比照组。6w后将存活的20只模型鼠随机分为心力衰竭+依普利酮治疗组(赐予依普利酮200mgkg-1d-1灌胃)和心力衰竭组各10只。心力衰竭组及正常比照组赐予劝慰剂(生理盐水)灌胃,12w后观测一般改变，测定大鼠心功能及血清TNF含量。结果心衰组血流淌力学指标与正常比照组相比有显著差异(Pit;0.05)0依普利的组血流淌力学指标与心衰组相比有显著差异(Pit;0.

2、05)。心衰组TNF-水平与正常组相比明显上升(Pit;0.05).依普利酮组TNF水平与心衰组相比明显下降(Ph;0.05).结论依普利酮可以降低心衰大鼠血清TNF的含量。【关键词】依普利酮；螺内酯；心力衰竭；肿痛坏死因/肿瘤坏死因子(TNF)等炎性细胞因子在慢性心力衰竭(CHF)发生发展过程中起重要作用。依普利酮是一种选择性酸固酮受体拮抗剂。已有探讨表明，依普利酮通过抑制全身促炎症反应分子的表达来降低心力衰竭患者的病残率和病死率（1）。但其作用机制尚未完全清晰，并且尚未有文献干脆对比其与螺内酯疗效。本文通过视察依普利酮与螺内酯对心衰大鼠血清TNF及心功能影响，探讨其治疗心力衰竭的机制。1材

3、料与方法1.1试验动物成年健康清洁级SD雄性大白鼠50只，体重（250350）g,由辽宁医学院试验动物中心供应。分笼赐予标准饲料喂养，自由饮水，环境温度（202）C,湿度60%75%,通风良好。1.2药品与试剂盐酸阿霍素（批号20040416）由山西普德药业有限公司供应；依普利酮（批号107724209）由江西宇能医药化工有限公司供应；螺内酯（批号000801）由江苏黄海制药厂生产；TNF及血睾酮放免试剂盒由天津九鼎医学生物工程有限公司供应。1.3试验仪器PcIab生物医学信号采集处理系统（1.MS1.B型，成都仪器厂），动物人工呼吸机（DH150,浙江高校医学仪器厂），高速离心机。1.4试验

4、分组及模型建立60只雄性SD大鼠随机选择50只制做心衰模型，其余10只作为比照组，按4mgkg（即2m1.kg）剂量腹腔注射阿霉素，每周1次，共6w,累积总量24mg/kg体重。制模期间严格驾驭给药量和给药时间，留意视察动物活动、全身状态和摄食状况。6w后从存活35只心衰模型鼠中随机选择30只分为3组：心力衰竭+依普利酮治疗组，赐予依普利的200mg(kgd)灌胃，连续12wo心力衰竭+螺内酯治疗组，赐予螺内醋25mg(kgd)灌胃。心衰组与比照组大鼠共同视察，赐予劝慰剂(生理盐水)灌胃，连续12W0每组各10只。1.5视察指标及方法用药12w后，禁食、禁水12h,大鼠称重后，腹腔注射20%的

5、乌拉坦0.5m1./kg麻醉，仰位固定在试验板上，切开颈部，分别气管及行气管插管，连接动物人工呼吸机，呼吸频率80次min,潮气量35m1.,小量给氧；分别出右侧颈总动脉，将自制导管插入右侧颈总动脉，导管另一端连接压力感受器，通过PcIab生物医学信号采集处理系统同步记录心率(HR)、收缩压(ASP)、舒张压(ADP);然后开胸暴露心脏，将肝素化导管插入左心室，另一端连接换能器，通过PcIab生物医学信号采集处理系统同步记录左室收缩压(1.VSP)、左室舒张末压(1.VEDP)、左室内压上升和下降最大速率(dpdtmax)等指标。然后通过左颈总动脉插管取血2m1.,离心分别出血清，采纳放射免疫

6、法测血清TNF及血睾酮的含量。1. 6统计学处理采纳SPSS1.1.5统计软件,计量资料用XS表示，进行方差分析和q检验。2结果2.1死亡率及一般状况视察心衰组及治疗组大鼠在试验过程中均有数量不等的死亡。心衰组死亡4只，存活6只，死亡率40%;依普利酮与螺内酯治疗组分别都死亡2只，存活8只，死亡率20%。比照组无动物死亡，一般状态良好。心衰组及治疗组大鼠在造模过程中接连出现精神萎靡、进食削减、活动量下降、呼吸困难、口唇及足趾发绡等心衰表现。治疗组大鼠经依普利酮或螺内酯治疗后一般状态均有不同程度的改善。2. 2依普利酮和螺内酯对心衰大鼠血流淌力学的影响见表Io与比照组相比，心衰组、螺内酯组、依普

7、利酮组血流淌力学指标HR、ASP、ADP、1.vSP、+dp/dtmax、dp/dtmax均显著降低(Pit;0.05),而1.VEDP则显著增高(Pit;0.05)0与心衰组相比，螺内脂组ASP、ADP、1.VSP.+dpdtmax.dp/dtmax均显著增高(Pit;0.05),HR、1.VEDP均显著降低(Pit;0.05),依普利朋组HP、ASP、ADP、1.VSP.+dp/d1.max、dp/dtmax均显著增高，1.VEDP显著降低(Pit;0.05).依普利酮组血流淌力学指标与螺内酯组相比差异均无显著性(Pgt;0.05)。表1各组大鼠心功能比较与比照组相比：1) Pit：0.0

8、5;与心衰组相比：2) Pit;0.05,下表同2.3依普利酮和螺内酯对心衰大鼠体重、全心重量、全心重量指数的影响见表2。与比照组相比，心衰比照组、螺内酯组、依普利酮组大鼠体重、全心重量均明显减轻(Pit;0.05),而全心重量指数均显著增加(Pit;0.05)O螺内酯组与依普利酮组与心衰组相比全心重量指数均显著下降(Pit;0.05),而体重、全心重量则无明显改变(Pgt;0.05)O与螺内酯组相比，依普利阳组大鼠体重、全心重量、全心重量指数均无显著改变(Pgi;0.05)O表2各组大鼠体重、全心重量、全心重量指数比较表3各组大鼠TNF及血睾酮比较2.4依普利酮和螺内酯对心衰大鼠TNF及血累

9、酮的影响如表3所示，心衰组TNF水平与正常组相比明显上升(Pit;0.05),而螺内脂组与依普利酮组TNF水平与心衰组相比均显著下降(Pit;0.05)o依普利酮组TNF水平与螺内酯组相比差异无显著性(Pg1.;0.05)o依普利酮组血睾酮水平与螺内酯组相比显著增高(Pit;0.05)o3讨论TNF是一种具有多种生物活性的细胞因子，主要由活化的巨噬细胞产生。它参加介导人体多种疾病的发生发展，特殊是在CHF的发生发展中起重要作用。最初人们发觉在严峻CHF患者中血清TNF水平明显上升而且浓度与心衰的严峻程度亲密相关，即与心功能级别呈正相关，与1.VBP呈负相关。随后探讨发觉衰竭的心肌细胞可表达TN

10、F,而未衰竭的心脏中则无TNF表达，经证明TNF可作为CHF事务发生和死亡的独立预料因子。HF时内毒素、压力或容量负荷所致室壁张力上升、缺血/再灌注损伤以及氧化应激等多种刺激因素激活核因子B(NFB),介导TNF合成。TNF可抑制心肌收缩功能，促进心肌细胞凋亡，引起心脏重构，还可产生低血压、代谢性酸中毒、血液浓缩等。从而导致左心室功能失调，加重心功能恶化，因此TNF不仅参加CHF的发生而且加速CHF的发展(3)o本试验检测心衰大鼠血清TNF的水平，结果显示，模型组大鼠血清TNF的水平明显高于正常组，依普利酮治疗组大鼠血清TNF明显低于心衰模型组，提示TNF参加了心力衰竭的发生和发展，是心衰进展

11、中除神经、内分泌以外乂一个重要因素。也说明白依普利酮可以抑制TNF的产生而改善心衰的预后。依普利酮作为一选择性醛固阳受体拮抗剂，在充血性心力衰竭中可以抑制全身促炎症反应分子的表达(Do然而，此作用的机制尚未完全清晰。以往的探讨首先显示了在充血性心力衰竭中，外周血单核细胞中的肿瘤坏死因子转化旃(TACE)的表达是引起TNF释放的主要缘由。目前有文献报道(5),在心衰患者中由单核细胞产生的TACE能够引起TNF的释放，从而导致心衰的进一步恶化。有试验已经显示依普利朋对心衰患者TACE的转录、翻译和TNF的释放都有抑制作用(6)这也说明依普利酮对心衰患者的确存在着潜在的抑制炎症反应的作用。依普利酮是

12、一种选择性醛固酮受体拮抗剂，能够削减血管的炎症反应。在心衰患者中TACE和TNF的浓度均增高，依普利酮可以抑制TACE从而削减TNF的释放，但它对健康人却没有作用，因此依普利酮是以浓度依靠的方式来发挥此作用的。长期假固酮增高能够激活活性氧簇和促炎症反应，使醛固酮受体激活(7)oTACE可以被活性氧簇激活，依普利酮可以抑制活性氧能和促炎症反应来逆转心室重阳18)。Hansen(9)探讨说明螺内酷对TNF有抑制作用，但不是依靠拮抗盐皮质激素而发挥此作用的。依普利酮通过阻断活性氧簇来抑制TACE转录和翻译，最终削减心衰患者TNF释放。螺内酯和依普利酮都已经被证明对于心力衰竭的患者有明显的效果，并且在

13、心力衰竭的治疗应用也很频繁C在RA1.ES和EPHESUS试验中，螺内酯和依普利甜均明显降低心力衰竭患者的发病率和死亡率。本试验也说明两者可明显改善心衰大鼠心功能，且在疗效上，两者间无显著差异。螺内酯姑有很明确的与性相关的副作用，然而依普利酮几乎没有这方面的副作用。性功能异样也是制约其临床应用的一个主要的缘由。依普利酮和螺内酯都是随着剂量的增加，能增加血钾的水平，尤其是肾功能不全和心衰的患者更简单引起高血钾。然而依普利酮和螺内酯相比，其半衰期更短，缺少有活性的代谢产物，因此降低了引起高钾的危急性。总之，现在的探讨已经表明心衰的严峻程度和TNF的水平有亲密的联系，依普利酮抑制TNF的一些新的机制

14、也说明白它在心衰的治疗中有着重要的意义。同时，依普利酮不良反应更少，更适用于临床上心衰患者的治疗。【参考文献】1PittB,RemmeW,ZannadF,eta1.Ep1.crenonc,ase1.ectivea1.dosteroneb1.ocker,inpatientswith1.eftventricu1.ardysfunctionaftermyocardia1.infarction(J).NEng1.JMed,2003;348(4):130921.2李彦明，王吉云.抗肿瘤坏死因子治疗慢性心力衰竭(J).中国医刊，2007;42(7)：1921.3吴晓光，王冬梅.细胞因子与心力衰竭关系的探讨

15、进展(J).中华保健医学杂志，2008;10(1):724.4RochaR,Rudo1.phE,FrierdichGE,eta1.tMdosteroneinducesavascu1.arinf1.ammatoryphenotypeintheratheart(J).AmJPhysio1.HeartCircPhysio1.,2002;283:H180210.5SatohM,IwasakaJ,NakamuraM,eta1.Increasedexpressionoftumornecrosisfactoraconvertingenzymeandtumornecrosisfactorainperiphera1.b1.oodmononuc1.earce1.1.sinpatientswithadvancedcongestiveheartfai1.ure(J).EurJHeartFai1.,2004;6:86975.6SatohM,IshikawaYMinamiY,eta1.Ep1.erenoneinhibitstumournecrosisfactorasheddingprocessbytumournecrosisfactoraconvertingenzymeinmonocytesfrompatientswithcongestiveheartfai1.