2024腹外侧中脑导水管周围灰质调控疼痛的神经环路机制研究进展（附图表）.docx

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1、2024腹外侧中脑导水管周围灰质调控疼痛的神经环路机制研究进展(附图表)中脑导水管同圉灰质(Periaqueducta1.graymattehPAG)即中脑的绕大脑导水管的区域，由一群小而高密度的神经细胞围绕中脑导水管构成.在解剖学上，PAG由4个部分组成：背外侧PAG、背内侧PAG、腹外侧中脑导水管周围灰质(VCntroIatCra1.periaqueducta1.graymatter,v1.PAG)和外恻PAG,既往研究表明，PAG参与调节挣痛、恐惧与焦虑、防御行为等。同时，PAG作为上行痛觉传导和下行痛觉调节.系统的重要组成部分，一直以来都备受关注。1 V1.PAG的结构特点和纤维联系V

2、1.PAG位于PAG的腹外侧，由谷配酸(g1.utamate,G1.u)能神经元、5羟色胺(5hydroxytryptamine,5-HT)能神经元、多巴胺(dopamine,DA)能神经元、小胶质细胞及Y-氨甚丁酸(Y-aminobutyricacid,GABA)能神经元等多种细胞构成，其中主要的、被大St研究的GABA能神经元在小鼠中分布于将个V1.PAG,其许多细胞体和神经末梢都与5-HT能神经元混合。文献表明，V1.PAG中含5-HT、谷氨酸、V氨基酸、乙酰胆碱等神经化学物质，其中最经典的可能是5HT0VIPAG作为PAG中与下行疼痛调节密切相关的部分，与延髓头端腹内侧核(rostra

3、1.ventromedia1.medu1.1.a,RVM)的连接一*直受到许多学者关注。除此之外，V1.PAG还接受来自内侧前额叶皮质(media1.prefronta1.cortex,mPFC)、K1丘脑外恻区域(1.atera1.hypotha1.amicarea,1.H)、中央杏仁核(centra1.amygda1.a,CcA)等的投射，同时也投射到CeA、1.H、腹外侧延髓等区域，这些投射都与V1.PAG的功能密切相关。2 V1.PAG参与疼痛的调节疼痛是一种与实际或潜在组织损伤相关的不愉快的感觉和情绪体验，可累及全身各部位、各器官、各组织，如果持续超过3个月，则被视为慢性痛痛，慢性疼

4、痛会引起焦虑、抑郁等负面情绪，严重影响生存质地，给人们的生活带来极大影响.近年研究发现，皮质整合信息卜行通过V1.PAG向RVM,蓝斑核(1.ocuscoeru1.eus,1.C)及三叉神经脊束核的投射来调节机体的本能行为及痛觉CV1.PAG作为疼痛调节通路中的上游脑区或卜游脑区在痛觉的整合和传递中都起着至关重要的作用(图1)。一drac8RM*f1.JtEs-UPAGjmcxrt仆：H；叫网叶虎门口匕”审分依m.MVH%熊件%OA1.中央句K:U1.1.F1.；MHiRKMItt:EXC:外中水府固出版便Mq:中*林木hfHur(Hi2.1 VIPAG在疼痛调节中的双向作用方文献报道，VIP

5、AG的G1.U能神经元、DA能神经元和GABA能神经元在参与癖癌调节中起着关键的相反作用,特异性激活V1.PAG中的Gh1.能、DA能神经元可产生明显的镇痛作用；而特异性激活V1.PAG的GABA能神经元，可作为中间神经元参与微环路，对G1.U能神经元产生局部抑制作用，从而产生痛觉过敏。这表明V1.PAG有能力成为双向调节疼痛的一个位点。研究发现，控制自发性运动行为的第5层初级运动皮质神经元广泛投射至V1.PAG的GABA能神经元和非GABA能神经元，其中非GABA能神经元约70%以上，应用光遗传学技术激活第5层初级运动皮质神经元对VIPAG的投射可以明显减现神经病理性疼痛小鼠的机械性触诱发痛

6、I前，电针的镇痛效应已在世界范用内得到广泛认可，有研究表明，大麻索受体1(endocannabinoidreceptor1,CB1.R)在电针镇痛中发挥重要作用，而CB1.R在V1.PAG中GABA能神经元和G1.u能神经元的神经末梢都有表达。Zhu等研究发现，应用化学遗传学技术抑制V1.PAG中GABA能神经元可以产生跟电针类似的镇痛效应，单独激活GABA能神经元只能部分减弱电针的镇痛效应，而联合激活GABA能神经元和抑制G1.u能神经元才足以有效减弱电针的作用,进一步敲除GABA能神经元上的CB1.R可以消除电针的镇痛作用，特异性敲除G1.u能神经元上的CBIR仅轻微地减弱电针的镇痛效应，

7、说明了电针可以通过CB1.R同时抑制VIPAG中的GABA能神经元和兴奋G1.u能神经元，从而发挥镇痛作用。然而，激活VIPAG的GhI能神经元并不一定都会产生镇痛作用。研究发现，表达K阿片受体内源性肽一强啡肽的V1.PAG的G1.u熊神经元亚群可以通过RVM内的kappa信号促进捕觉。综上可知，v1.PAG对疼痛起着双向调节的作用。2.2 V1.PAG参与调节阿片类药物介导的镇痛作用V1.PAG与下行瘩痛调节关系密切，是阿片类药物发挥镇痛作用的关键脑区。阿片类药物的镇痛作用由阿片类药物结合并激活机体内的阿片类受体而产生，这些受体包括R阿片受体(muopioidreceptor,MOR)、阿片

8、受体、K-阿片受体等，其中最主要是MOR。吗啡诱导的镇痛主要通过与MOR结合介导，VIPAG中大量的神经元都含有MOR,直接向VIPAG中注射MOR激动剂可产生有效的镇痛作用，而注射MOR拮抗剂或使MOR损毁会显著减弱吗啡的镇痛作用，表明V1.PAG中MOR在介导吗啡的镇痛效应中起关健作用。Fu1.1.erton等研究发现，随着年龄的增大，V1.PAG中MOR的表达或可用性会降低，所以与成年大鼠相比，阿片类药物用于老年大鼠镇痛作用会减弱。这些效应都与VIPAG的GABA能神经元密切相关，阿片类药物可以结合并激活V1.PAG中的阿片类受体，从而抑制V1.PAG的GABA能神经元释放抑制性神经递质

9、GABA,进而激活产生镇痛作用的下行疼痛调节回路，当阿片类药物与阿片类受体结合减少时，此种镇痛作用就会减弱,向V1.PAG注射阿片类药物能够产生镇痛作用，而注射阿片类受体拮抗剂纳洛酮可以阻断V1.PAG介导的镇痛作用，表明V1.PAG除了参与外源性阿片类药物的镇痛作用外，还可释放内源性阿片类物质。V1.PAG除了是内源性和外源性阿片类物质介导镇痛的关健位点外，也参与其耐受性的发展C有文献报道，V1.PAG的股质细胞通过To1.1.样受体4信号通路促进吗啡耐受性的发展，而Tou样受体4信号通路则是通过降低吗啡对V1.PAG的GABA能神经元的超极化能力来促进阿片类药物的耐受。以上研究表明，VIP

10、AG与阿片类物质介导的镇痛作用密切相关。2.3 VIPAG参与镇痛相关环路2.3.1 v1.PAGRVM-看懂背角环路V1.PAG介导的镇痛作用主要通过与RVM的密集投射产生。Fie1.ds和BaSbaUm早在1978年就提出了内源性疼痛控制系统，描述了一个三层疼痛控制系统的模型，主要组成包括PAG、RVM的儿个核（特别是中线中缝大核和邻近的网状核）及脊髓背角，他们认为脑干中存在PAG-RVM脊微背角环路能够抑制痛觉信息传递，而V1.PAG则是PAG中与下行疼痛调节关系最密切的部分。此后越来越多的研究表明，V1.PAG投射到RVM,然后RVM再投射到脊愉背角浅层并释放血清素、抑制性神经递质GA

11、BA和（或）计氨酸，从而抑制脊髓背角浅层中的痛觉信息传递。因此，RVM被认为是V1.PAG和脊酹之间疼痛调节必要的“中继”。有文献报道RVM中与疼痛调节相关的有3种不同类型的神经元：ON细胞、OFF细胞和NEUTRA1.细胞，其中ON细胞的激活会导致痛觉过敬，而激活OFF细胞可抑制伤害性感受，产生镇痛作用。剌激V1.PAG可激活其与RVM的OFF细胞之间的兴奋性连接，使OFF细胞放电增加，产生镇痛作用。因此，激活V1.PAG所产生的对伤害性感受的抑制作用可通过损伤RVM来阻断。在与VIPAG相关的镇痛环路中，v1.PAGRVM脊愉背角环路被认为是最经典、最重要的中枢内源性卜行疼痛抑制环路，兴奋

12、这一环路任何节段都能在脊憧水平阻断痛觉信息的传递，起到镇痛作用。2.3.2 前额叶皮质V1.PAG环路前额叶皮质是大脑皮质中橙盖额叶前部的区域，共依赖于和大脑新皮质、海马体、PAG、丘脑等大脑其他区域的连接参与势痛调节。背内侧前额叶皮质(dorsomedia1.prefronta1.cortex,dmPFC)被认为是痛觉调节的关键皮质区域，Yin等使用了包括基于狂犬病毒的跨突触追踪等多种追踪方法，描述了一条从dmPFC到VIPAG的兴奋性下行神经环路，发现应用光遗传学技术特异性激活慢性疼痛小鼠模型中dmPFC到V1.PAG的谷城酸能投射能够产生镇痛作用，进一步证明了dmPFC可作为V1.PAG

13、-RVM-脊髓背角环路的上位中枢来参与疼痛调节。HUang等研究发现，mPFC接收基底外侧杏仁核(basa1.1.atera1.amygda1.a,B1.A)的输入，同时证实了mPFC与V1.PAG存在直接的谷公酸能神经元投射，应用光遗传技术特异性抑制B1.A对mPFC的输入可以增加mPFC对v1.PAG的投射及V1.PAG对RVM、1.C和脊髓的投射，最终达到镇痛作用。注射病毒选择性地消除mPFC-V1.PAG的投射或v1.PAG与1.C或RVM之间的投射，会完全阻止B1.A-mPFC输入产生的镇痛效应，这表明mPFC-V1.PAG投射是B1.AmPFC控制疼痛反应的必要下游通路，总的来说，

14、该研究描述了一条可以抑制神经性疼摘患者机械性异位痛和热痛觉过敏的B1.AmPFCV1.PAG神经环路。以上研究表明，前额叶皮质V1.PAG环路是脑内重要的疼痛调节环路，为中枢镇痛提供了新思路。2.4 V1.PAG参与痛觉过敏相关环路2.4.1 1.H-V1.PAG环路众所周知，1.H在调节进食和奖励相关行为方面发挥着垂嘤作用。除此之外，1.H也是一个与疼痛调节娜切相关的大脑区域，它能够控制瘩痛相关的行为并调节V1.PAG的神经元活动。Siemian等使用改良狂犬病毒进行的神经解剖追踪显示，一群表达钙结合蛋白小清蛋白的下丘脑外侧神经元（1.HPV神经元）与V1.PAG之间存在着Gh1.能神经环路

15、，通过光遗传学技术抑制此环路可以增强急性热和化学等有害剌激产生的痛觉。为了确定1.H中是否还有其他环路参与疼痛的调节，Siemian等进一步研究发现，表达瘦素受体的1.H神经元（1.H1.EPR神经元）也投射到v1.PAG中一个梢微微后的区域，并与1.HPV神经元相反，1.H1.EPR神经元以GABA能神经元为主，且其在V1.PAG的投射比1.HPV神经元分布更广泛，应用光遗传学技术激活1.H1.EPR-V1.PAG环路能够增强健康小鼠的热痛觉和机械痛觉。之前多数研究主要针对1.HVIPAG环路的镇痛作用开展，但上述研究表明了1.HV1.PAG环路在一定条件卜也参与促进痛觉过敏。2.4.2 p

16、PVT-CeAV1.PAG环路作为丘脑中线核之一，R脑室旁核(ParaVentriCUIarthaIamiCnUC1.eus,PVT)一直被认为是许多上行和卜.行通路重要的信号辂合位点，这些通路调节各种行为，包括摄食、成疮、奖赏、恐惧记忆等。除参与这些情绪相关活动外，近年研究发现PVT也参与疼痛的调控CPVT与CeA之间存在密切的纤维联系，CCA可被伤害性剌激激活，同时参与疼痛及相关负性情绪的感知和调W,其不但广泛接受PVT的纤维投射，同时也能向VIPAG发出投射，1.iang等通过神经解剖学示踪、化学遗传学和光遗传学等实验技术，从解剖学和功能上定义了一个从丘脑室旁核后部(POSteriorportionofthePVT,pPVT)经CefJv1.PAG的新环路(即pPVTG1.U-CeAGABA-v1.PAGG1.U环路)，该环路参与了下行挣痂促进，其中V1.PAG中的G1.