2024抗苗勒管激素在IVFICSI女性中预测价值及其影响因素的研究进展（全文）.docx

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1、2024抗苗勒管激素在IVF/ICSI女性中预测价值及其影响因素的研究进展(全文)摘要抗苗勒管激索(anti-MiinerianhOnnone,AMH)作为转化生长因子-B超家族的一员，对接受体外受精-胚胎移植(invitroferti1.izationandembryotransfer,IVF-ET)女性卵巢储留及卵巢反应性评估、选择合适促排卵方案以及提高临床累枳活产率有着重要指导价值。本文通过总结AMH影响卵母细胞发育及卵泡闭锁的可能机制，探讨AMH在卵巢中发挥的生理作用及可能影响AMH在血清及卵泡液中浓度的因素，从而阐明AMH用于预测及改善IVF结局潜在的临床价值，重新全面评估AMH尤其

2、是超生理剂&的AMH在女性生殖、多囊卵巢综合征患者以及IVF/卵胞质内单精子注射中的重要地位，并探讨了AMH在女性生殖中的临床治疗作用。【关键词】抗苗勒管激素；受精，体外；卵母细胞；妊娠结局；卵巢生理1978年世界上第一例试管婴儿在英国成功诞生，1988年中国大陆第一个试管婴儿在北京大学第三医院诞生。经过不到50年的发展，辅助生殖技术(assistedreproductivetechno1.ogy,ART)已成为治疗不孕不育的重要措施,随着女性受教育程度的提高及对社会事务的参与度提升，现代女性的生育年龄逐渐延后，随之带来的女性妊娠年龄增加、卯渠储备减少、胚胎质量下降及流产率增高等问题，需要选择

3、ART治疗不孕不育的人群也逐渐增多。如何精准评估体外受精/卵胞质内单精子注射(invitroferti1.ization/intracytop1.asmicsperminjection,IVF/ICSI)女性生育力、提高卵母细胞和胚胎质量、改善IVF后妊娠结局成为哝须解决的问题，而更精确的分层指标也需要更多研究实践来检验，其中项重要的分层指标就是抗苗勒管激素(anti-M1.1.erianhormone,AMH)I1.AMH是种二聚体糖蛋白，由AIfedJOSt教授在1950年忏次报道。AMH通过影响卵泡发育在卵巢功能的评价和IVF-胚胎移植(embryotransfer,ET)中发挥重要的生

4、理作用，许多因素如女性年龄、体质量指数(bodymassindex,BMI)、维生素D水平等能够影响AMH水平从而间接影响IVF/ICSI女性妊娠结局。AMH作为临床常用的良好的反映卵巢储备功能及卵巢反应性的指标，对IVF/ICSI女性临床累积活产率布着重要预测价值。现综述AMH在IVF/ICSI女性中顼测价值及其影响因素的研究进展，探讨其潜在的临床应用价值。-.AMH在女性卵巢中的生理作用AMH因最初发现可以促使雄性生殖系统(中肾管)发育、胚胎苗勒管(副中肾管)退化而得名，属于转化生长因子-0(transforminggrowthfactor-,TGF-)超家族，是一种相对分子质量为1400

5、00的二聚糖蛋白，编码基因2750bp,位于19号染色体的短臂上1,由窦前卵泡和早期窦卵泡的颗粒细胞产生2,通过自分泌和旁分泌机制参与卵泡生成的调节。当卵泡达到定大小(46mm)并有相当程度的分化，在垂体分泌的卵泡刺激素(fo1.1.ic1.e-stimu1.atinghormone,FSH)作用下被选为优势卵泡，此时不再产生AMHo此外，闭锁卵泡和黄素化卵泡通常也不产生AMH20AMH在人体内的分泌可追溯至胎儿期，早在孕36周就可在人类胎儿的卵巢中检测到AMH的表达CAMH通过跨膜丝城酸/苏瑟酸蛋白激艇AMH受体2(MHreceptor2,MHR2)发挥其在卵巢中生物学功能，而这受体通常在性

6、腺和苗勒管周用间充质细胞中特异性表达311AMH在颗粒细胞中合成并以相对分子质量为70000的单体形式分泌，随后迅速二聚为相对分子质破为140000的糖蛋白，此时对受体没有亲和力。AMH发挥生理作用需要与两种受体结合共同激活下游信号通路，其与骨形态发生蛋白(bonemorphogeneticprotein,BMP)家族共享I型受体，即激活素受体样激懒2(activinrecetor-1.ikckinase-2,A1.K2)/激活素A受体I型(activinAreceptortypeI,ACVR1.),A1.K3骨形态发生很白受体IA(bonemorphogeneticproteinrecept

7、or1A,BMPR1.A)和A1.K6(BMPR1.B),并且是TGF-B超家族中唯一拥存独特II型受体AMHR2的成员。AMH长白质分子在第451位被裂解，其C端先与AMHR2结合并释放N端结构域，介导I型受体的募集和磷酸化从而形成包括C端AMH二聚体、2个AMHR2分子和2个I型受体分子的四聚体复合物，激活的I型受体随后磷酸化胞质蛋白Smad1、Smad5和Smad8,最终导致Smad4迁移至细胞核中调控靶基因的转求401. AMH对卵泡生成的影响：AMH可以抑制生长中卵泡的发育和分化，但其具体机制仍在持续研究中。AMH水平作为重要的卵母细胞质量的预测因子，可以通过介导在腺甘酸环化醐上的m

8、iR-181ab的表达来降低卵母细胞胞质内CAMP的累积，降低颗粒细胞对FSH敏感性以及阻断FSH介导的信号转导5,进而抑制由FSH介导的卵母细胞生长和辎体类激索合成。AMH参与生理性卵泡形成过程中的两次重要募集：始基卵泡募集和优势卵泡暮集CAMH抑制从始基卵泡池进入生殖卵泡池；抑制窦卵泡对FSH的依赖性增K,防止卵泡过快过早消耗，保存卵巢的储备功能。生理浓度的AMH对于较小卵泡作用是可以抑制其生长发育从而保留卵巢储备并延长女性的生育年龄，而不同的AMH水平则对卵泡发育有不同的影响。一项单细胞RNA测序的结果则显示，给予出生后小鼠超过生理剂量外源性AMH后，AMH可通过抑制卵巢颗粒细胞、上皮细

9、胞和基质细胞的增殖，引起颗粒细胞休眠从而抑制颗粒细胞分化来抑制新生小鼠的卵泡发育6。尽管在机制上仍未十分清楚，许多实验研究均已观察到动物及人类AMH水平与卵泡生成之间的关联7-8o若将小鼠体内AMH基因敲除，会导致原始卵泡过度激活，雌性小鼠卵巢储备随年龄增加而下降加速7o多囊卵7综合征(POIyCyStiCovarysyndrome,PCOS)是育龄女性最常见的内分泌代谢性疾病，其特征是所有生长阶段卵泡数均增加,以窦前卵泡、小卵泡数量增加为著，血清AMH水平升高23倍且每个颗粒细胞AMH产量比来自正常卵巢的颗粒细胞平均高出75倍。超生理剂故的AMH常见于PCOS患者。血清AMH水平往往提示PC

10、OS表型严重程度，无排卵性PCOS患者高于有排卵性PCOS患者。Du等8在项针对中国女性的研究中显示，PCoS患者卵果蛆织中早期卵泡生成异常与血清AMH水平有关，一方面PCOS患者窦卵泡数量增加是血清AMH水平升高的原因，另方面AMH水平升高也与PCOS发生时早期卯泡生成异常机制密切相关C血清AMH水平升高参与PCOS女性无排卵的发生，其同时在中枢及外周水平上导致排卵障碍。在卜丘脑-垂体水平，AMH诱导促性腺激素释放激素(gonadotropin-re1.easinghormone,GnRH)神经元放电后的黄体生成素(IUteiniZinghormone,1.H)分泌，从而扰乱其正常的脉冲帽度

11、与频率，同时PCOS女性GnRH释放也不再受黄体酮的负反馈调节；在外周水平，过过的胰岛素与1.H协同作用，刺激卵巢膜细胞使雄激素产生增加，过量的雄激素不仅会减少肝脏中性激素结合球俄白合成，还会导致胰岛素抵抗，同时影响卵巢中的卵泡生成9oTaI等10研究表明血清AMH浓度对女性闭经有较强的预测能力曲线下面积(areaunderthecurve,AUC)=0.87;95%CI：0.800.92,P10g1.女性出现多囊卵巢形态和少闭经患病率均高于AMH水平为510g1.的女性。2. AMH对卵泡闭锁的影响：在正常女性的个月经周期中，被招募激活的原始卵泡超过90%在表达FSH受体之前就发生闭锁，这说

12、明阻止窦前卵泡的大泣闭锁是在ART卵巢剌激后获得更多数减成熟卵母细胞的潜在途化IUo许多动物实验间接或直接论证了AMH能够抑制卵巢中卵泡的闭锁，是通过抑制颗粒细胞凋亡来实现的CRaCine等12实睑结果表明生理剂量的AMH对原发于卵巢颗粒细胞的肿瘤细胞、小鼠和人类体外培养的原代颗粒细胞均有抗渊亡的作用；小鼠颗粒细胞RNA测序及RT-qPCR测序显示有数百个AMH相关的基因与减少颗粒细胞凋亡有关。而与正常女性相比，高AMH水平PCOS女性颗粒细胞凋亡率显著降低,这被归因于介导凋亡的效应蛋白艇Caspase3水平显著降低和抗凋亡存活因子如细胞凋亡抑制蛋白(ce1.1.u1.arinhibitoro

13、fapoptosisprotein2,cIAP-2)水平显著升高13。然而相关研究结果并不统一，方研究证明AMH能够诱导而非抑制卵泡的闭锁。Zhou等11研究显示AMH基因敲除的小鼠由于缺少AMH介导的窦前卵泡闭锁，即使AMH缺乏导致原始卵泡激活减少,在小鼠100120d时窦卵泡计数(antra1.fo1.1.ic1.ecount,AFC)仍然与野生型小鼠差异无统计学意义，这表明AMH持续诱导原始卵泡闭锁。Amh-小鼠原始卵泡活性增加，证明AMH介导窦前卵泡闭锁是增加小AFC的主要原因。表明AMH不是保存卵巢储备延长生育力，而是避免窦卵泡池不耍变得太大C二.影响女性血清AMH水平的因素为了更好

14、地为不孕患者提供有关ART的临床决策，医生往往需要考虑AMH水平之外的多种影响因素，如个体年龄、FSH水平、BMk不孕原因、卵巢基础卵泡数、促性腺激索(gonadotropins,Gn)及GnRH激动剂的剂M等。只有综合多种因素考虑的AMH水平值才能更好地为IVF患者提供临床个体化治疗，从而改善IVF妊娠结局。年龄是卵子发育及胚胎发育潜能的重婴影响因素14,也是影响助孕结局的独立影响因素。AMH值随着女性年龄的增长逐渐下降，据估计女性血清AMH水平在25岁之前达到峰值，平均AMH水平在36岁时减半,到40岁时降至峰值的四分之一15。一项纳入2055名健康中国汉族女性的研究显示25岁以卜女性AM

15、H水平的中位数为6.2g1.,25-30岁为5.6g1.,30-33岁为4.6g1.,33-37岁为3.7g1.,37-40岁为28g1.,40岁以上为1.09g1.16,血清AMH水平平均每年下降5%17。但即使在相同年龄女性中AMH值也相差较大。方研究直接依据检测方法的不同随机地从042.7g1.中选取AMH的临界值来预测妊娠结同口8。然而一个过于宽泛的AMH临界值可能会把年长女性归类为低AMH的组别，进而导致不良的IVE-ET后妊娠结局。AMH并不与年龄呈现明显.的线性关系，但在女性生殖发育直至围绝经期的各个阶段均可观察到AMH水平随年龄增K而稳定卜.降CBMI升高是女性生育力卜.降的危

16、险因索，主要通过影响人体内分泌对生育能力有负向作用。脂肪组织可通过释放一系列具有生物活性的脂肪因子如疫素、脂联素和抵抗素等，并通过多种分子途径调节性腺和下R脑-垂体轴的功能，从而间接影响卵母细胞分化及成熟。此外，肥胖妇女子官内膜容受性、胚胎植入和其他生育功能均受到影响，并发症包括延迟受孕、流产率提高、辅助生殖受孕后妊娠结局不佳等。而通过改变生活方式使BMI下降后，肥胖女性月经周期及排卵功能均有所改善，其受孕率也得到了提开口9。关于通过适当运动降低BMI对女性AMH水平的影响，A1.-Eisa等20将相应年龄的正常女性组(n=30,BMI:2029kgm2)与肥胖女性组(n=30,BMI:3035kgm2)作为对照，并分别在基线水平及12周有氧运动后测盘其AMH水平，显示肥胖女性在经过合理的锻炼F预后