2024抗风湿病药物性肝损伤诊治专家共识要点（全文）.docx

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1、2024抗风湿病药物性肝损伤诊治专家共识要点（全文）摘要风湿性疾病为常见慢性疾病，通常需要长期服用药物以控制病情。抗风湿痛药物可能导致肝脏损伤，应及时发现和处理，以免带来不可逆的损害。抗风湿病药物导致的肝损伤的临床表现特殊，且与原发病相关的肝痛难以鉴别，多需肝病科医生参与讨论诊治方案.为提高广大临床医生，特别是风湿免疫科医生对抗风湿病药物性肝损伤的认识与处理水平，中华医学会风湿病学分会等组织相关领域专家，结合近年来的相关研究进展，经过反且讨论与修改，形成本共识。本共识在中国药物性肝损伤诊治指南（2023年版）的基础上，突出风湿性疾病和风湿科用药的特点，阐述了引起肝损伤的抗风湿病药物种类、风湿性

2、疾病H身引起的肝损伤表现、抗风湿病药物性肝损伤的易感人群，提出抗风湿病药物性肝损伤的诊断流程及转诊指征等。望本共识能为风湿免疫科医生科学处理抗风湿病药物性肝损伤提供指导。作为重要的药源性疾病，药物性肝损伤（drug-induced1.iverinjury,DI1.I）不仅可影响原发疾病的治疗，导致原发疾病进展或住院时间延长，严重者可导致急性肝衰羯，需接受肝移植治疗，甚至死亡。我国普通人群中每年估算的DnJ发生率至少为23.80/10万人1。风湿性疾病的疾病谱广泛、复杂，可累及全身各系统和器官，部分风湿病本身亦可因肝脏受累而导致肝损伤C旦随着抗风湿病新药研发的快速进展，临床上用于治疗各种风湿性疾

3、病的药物种类繁多，常用的一些药物如邛俗体抗炎药、俄皮质激素、免疫抑制剂、生物制剂等均有导致肝损伤的风险。因此临床中，抗风海病药物性肝损伤（antirheumaticdruginduced1.iverinjury,AR-DI1.I）的及时识别、建立诊断、预后预测、临床管理和风险防范面临巨大挑战。尽管已有多部国际和国内DI1.I诊治指南发布2,3,4,5,6,但目前尚无专门聚焦于风湿病领域的DI1.I指南或专家共识C为加强风湿病领域医务人员对AR-D1.1.1.的认识，及时识别潜在患者，中华医学会风湿病学分会等组织风湿病、消化病、传染病等领域的专家，根据最新研究进展提供的循证医学证据，以中国药物性

4、肝损伤诊治指南（2023年版）（以F简称“药物性肝损伤指南”）为指导6,撰写本共识，旨在提高风湿病领域医务人员规他诊治和管理AR-DI1.I的能力，改善患者预后。本共识无法涵盖或解决临床实践中AR-DI1.I诊疗的所有问题,亦非强制性标准。因此临床医生在实践中，应充分了解相关研究证据，做出合理诊疗决策。本共识适用于风湿病领域的医务人员使用，将根据研究进展适时更新。本共识的临床问题是基于专家调研法收集，并通过临床问题重要性投票进行遴选，最终纳入17个核心临床问题。证据组基于文献检索结果，在考虑临床实践的可行性、干预措施的利弊平衡、患者的偏好与价值观等基础上，形成初步的推荐意见和推荐依据，经过两轮

5、镌尔菲调研达成共识，在已有证据基础上，秘书组结合修改意见进一步完善推荐意见，最终形成25条推荐意见，所有推荐意见的共识度均大于75%。本共识工作蛆所有成员均签署了利益冲突声明，并按照自制利益冲突管理办法进行利益冲突的评估和管理。本共识已在国际实践指南注册与透明化平台(Practiceguide1.ineREgistrationfortransPAREncy,PREPARE,http：/www.guide1.ines-)进行了中英文双语注册，注册号为PREPARE-2023CN460o一、D1.1.1.分型和临床表型(一)DI1.1.分型根据发病机制和肝脏生物化学异常的模式，D1.1.1.可方不

6、同的分型。基于发病机制，D1.1.1.分为固有型、特异质型和间接型。三者的定义、临床特点、典型药物等可参见“药物性肝损伤指南，间接型D1.1.1.是近年提出的新分型，其发生是因为某些药物通过改变或加剧患者先前存在的肝脏疾病(如慢性病毒性肝炎或脂肪肝)，或通过改变患者的免疫系统状态而间接导致的肝损伤，这种损伤机制不同于传统的固有型、特异质型DI1.I。抗风湿病药物中，一些药物的肝损伤机制属于间接型DI1.I拖畴，如大剂量糖皮质激素或某些单抗导致的病毒性肝炎再激活、英夫利西单抗等药物诱导H身免疫样肝炎(drug-inducedautoimmune1.ikehepatitis,DI-A1.H).长期

7、低剂泣甲疑蝶吟治疗加重患者原来的脂肪性肝病等。临床中更为常用的急性DI1.I分型是法干肝脏生物化学异常的模式，通过计算R值，急性DI1.I可分为肝细胞损伤型（R5）、胆汁淤积型（R42）、混合型（R2-5）（R值=丙叁酸转双的（A1.T）实测值/A1.T正常参考值上限/碱性磷酸醐（A1.P）实测值/A1.P正常参考值上限。A1.T缺失时，可用天冬城酸转我懒（AST）替代进行计算。R值通常以急性D1.1.1.彝件首次获得异常肝脏生物化学检查结果来计算。发病起始时的R值可随肝损伤的演变而发生变化，病程中不同时间计算的R值，有助于医生全面了解肝损伤的演变。对疑似急性AR-DnJ患者，医生可通过计算R

8、值，快速判断患者的急性肝损伤是以A1.T和/或AST显著升高为主要表现的肝细胞损伤型，亦是以A1.P显著升高为主要表现的胆汁淤积型，抑或是A1.T和/或AST和A1.P均显著升高的混合型。对临床医生建立DI1.1.诊断、如何更有效地进行鉴别诊断，尽快排除可表现为相同表型的其他病因，具方指导意义。推荐意见1：对疑似急性AR-D1.1.1.患者，建议医生通过计算R值明确临床分型。以疑似AR-D1.1.1.事件的首次异常肝脏生物化学检查结果计算，R值=（A1.T实测值/A1.T正常参考值上限）/（A1.P实测值/A1.P正常参考值上限）。A1.T缺失时，可用AST替代进行计算（2,C）（二）临床表型

9、D1.1.1.的临床表型复杂，几乎涵盖已知的所有急性、亚急性、慢性肝损伤类型7,8,9,10,11,包括一些特殊的临床表型3,12。急性DI1.I:是D1.1.1.最常见表型，是急性发作的DI1.I,多数患者为此型。其中，以A1.T和/或AST短时间内显著升高的肝细胞损伤型最常见，以A1.P和/或Y-谷朝酰转移施（GGT）显著升高的胆汁淤积里次之，临床类似于急性肝炎或急性胆汁淤积等。慢性DI1.I:部分AR-D1.1.1.患者可表现为此型。肝醐急性升高后612个月或更长期的随访中未恢复正常或基线水平；或肝的无急性显著升高，但长期、反豆轻中度升高；或影像学、组织病理学提示存在慢性肝病。临床表现类

10、似慢性肝炎或慢性肝病。特殊表型DI1.I:该型复杂，涵盖了常见或相对少见的肝损伤类型，包括免疫介导的肝损伤药物超敏反应综合征（drugreactionwitheosinophi1.iaandsystemicsymptoms）、自身免疫性肝炎（autoimmunehepatitis,AIH）免疫检查点抑制剂（ICIs）肝毒性、肝细胞谣肪变（急性脂肪肝、药物相关脂肪性肝病）、胆管损伤（继发性硬化性胆管炎、胆管减少或消失综合征）、肝脏血管损伤（肝窦阻塞综合征、结节性再生性增生）及其他（肉芽肿性肝炎、肝纤维化/肝硬化、肝脏肿瘤）等。慢性DI1.I的临床诊断依据：药物导致的存在慢性肝脏炎症、肝纤维化、肝

11、硬化或门静脉高压等的实验室检杳、影像学和组织病理学证据的慢性肝损伤。抗风湿病药物相关慢性DI1.I可能包括不同原因：（】）急性AR-DI1.I后的慢性化演变。急性DI1.I后的6个月或1年，肝脏生化指标仍未恢复至正常或基线水平，提示急性肝损伤可能转化为慢性或肝损伤延迟恢复，胆汁淤积型D1.1.I患者，肝损伤慢性化或延迟恢复的风险更高；（2）抗风湿病药物，如甲包蝶吟和糖皮质激素等，较长时间治疗后出现的长期、反复肝懒轻度升高，无急性DI1.I发作，临床类似于慢性肝炎表现，在排除伴随的基础肝病或其他病因后，应警惕抗风湿痛药物导致慢性DI1.I的可能性；（3）抗风湿病药物导致的一些特殊临床表型，如药物

12、相关脂肪性肝病、药物导致的肝纤维化/肝硬化、结节性再生性增生等。部分慢性D1.1.1.患者，即使已停用可疑药物，仍可能进展为不同程度的肝纤维化医至肝硬化“部分患者可能以不明原因慢性肝损伤/慢性肝炎甚至肝硬化首诊。D1.1.1.特殊表型豆杂、多样，其临床表现、可能引起DI1.1.的药物等信息可参见“药物性肝损伤指前”1OAR-DI1.1.常见的特殊表型包括甲氨蝶吟K期低剂盘治疗后出现的脂肪性肝病、肝纤维化甚至肝硬化；糖皮质激素长期治疗后出现的脂肪性肝病；英夫利西单抗诱导的肝损伤等3,6,13,14,15o二、临床表现D1.1.1.的临床表现无特异件.，与其他各种急、慢性肝病类似。部分患者可伴或不

13、伴不同程度的乏力、食欲减退、厌油、肝区胀痛和上腹不适等非特异性消化道症状。急性起病的肝细胞损伤型患者，轻者可无任何症状；重者可出现黄姮，如全身皮肤/巩膜黄染、尿色加深等表现，胆汁淤积明显者可出现黄疸、类颜色变浅和皮肤瘙痒等表现。进展为急性肝衰弱(acute1.iverfai1.ure,A1.F)或亚急性肝衰竭(SUbaeUte1.iverfai1.ure,SA1.F)者可出现黄疸、凝血功能障碍、腹水、肝性脑病等相关临床表现。特殊表型患者，可呈现各自不同的临床表现，如药物超敏反应综合征患者，可出现发热、皮疹等肝外症状。三、可致肝损伤的抗风湿病药物和风险因素(一)可致肝损伤的抗风湿病药物由于缺乏相

14、应数据，目前并不清是AR-DI1.I的松体流行病学情况及不同抗风湿病药物导致肝损伤的确切发生率。可导致肝损伤的抗风湿病药物和风湿病治疗中合并用药(如合并感染时的抗菌药物治疗等)的肝毒性信息，可参见美国1.iverTox(WWW.1.ivertox.org)和我国Hcpatox(WWW.hepatox.org)网站。对不同抗风湿病药物致肝损伤的临床特点、风险因素和预后的全面了解，方助于医生及时识别可能的AR-D1.1.I,并做出正确的医疗决策。表3总结了部分常用的抗风湿病药物的肝损伤特点。(二)风险因素AR-DI1.I的风险因索与其他药物所致肝损伤一样，可归纳为药物和宿主相关两大类，见图1。尚无

15、充分证据表明，目前报道的风险因索可增加全因AR-DI1.I的风险。些风险因素可能会增加某些特定抗风湿病药物的肝损伤风险。药物相关风险因素中，每H高剂量（每日药物剂量10。mg）、高亲脂性、可形成活性代谢产物、抑制胆汁酸盐输出泵（bi1.esa1.texportpump,BSEP）或线粒体功能、具有药物相互作用的药物，是潜在肝毒性风险较高的药物特性31。如对乙酰瑟基酚的肝毒性与剂量呈正相关；环胞素A的肝毒性可能与其抑制BSEP功能相关。宿主相关风险因素涉及遗传和非遗传因素。遗传易感性可能是重要的决定因素。目前报道，英夫利西单抗的肝毒性可能与H1.AB*39:01的基因多态性相关32;别嗦醇的肝毒

16、性可能与H1.AA*34:02、H1.AB*53:01、H1.AB*58:01等基因多态性相关33,34,350在非遗传的宿主相关风险因素中,DI-A1.H的患者,女性更常见22,36,37;大成饮酒可增加特定药物（如甲旗蝶吟）的DI1.I风险。现有的一些证据表明，伴随的糖尿病和肥胖等代谢综合征可能会增加甲找蝶吟相关腑肪性肝病的发生风险38,39,40,41o在风湿病治疗过程中，不同抗风湿病药物的联合治疗、抗风湿病药物联合其他药物治疗患者的伴随疾病是临床中普遍现象，应特别注意药物的相互作用、多风险因素叠加导致的肝损伤风险增加。如甲氨蝶吟联用柳氮横叱%肝脏生化指标异常发生率可高达22.22%18,42,43o宙公藤与非微体消炎药、糖皮质激索、来氟米特、甲氮蝶吟等联用，来筑米特与阿达木单抗、糖皮质激素、非阴体抗炎药、甲氨蝶岭联用均可能导