2024托珠单抗治疗风湿性疾病超说明书用药专家共识（全文）.docx

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1、2024指陈单抗治疗风湿性疾病超说明书用药专家共织（全文）摘要白细胞介素-6（I1.-6）通路参与多种风湿性疾病，靶向I1.-6受体的生物制剂托珠单抗临床使用广泛，但在国内仅获批3种适应证。为规范临床托珠单抗超说明书用药治疗风湿性疾病，中国初级丑生保健基金会风湿免疫学专业委员会蛆织国内相关专业的专家就调研的12个临床问题，检索国内外药品说明书、风湿性疾病指南共识及临床研究等证据，采用牛津大学循证医学中心分级系统进行证据评价和推荐强度分级，井经共识专家组讨论、投票，最终形成10条推荐意见，涉及巨细胞动脉炎、风湿性多肌痛、大动脉炎、系统性硬化病、成人斯格尔病、类风湿关节炎和幼年特发性关节炎，旨在为

2、临床医师提供合理用药依据并为药学部门管理提供参考。靶向细胞因子及其受体或信号转导的治疗已成功用于炎症性风湿性疾病，其中白细胞介素（I1.）-6因其较高的血清浓度及在诱导急性期反应中的关键作用而脱颖而出1.oI1.-6具有多种生物学效应，不仅参与多种细胞生长和活化的生物学过程，如胚胎发育、造血、骨代谢、免疫反应和炎症过程，而且能调节B细胞生长、成熟和活化，参与T辅助细胞分化为ThI7细胞1.-4o靶向I1.-6受体（I1.-6R）的生物制剂托珠单抗（TCZ）自2013年在国内上市以来，尽管在国内获批的风海性疾病适应证只有类风湿关节炎（RA）和全身型幼年特发性关节炎（sJIA）,但在实际临床实践中

3、已广泛超说明书用药治疗多种其他炎症性风湿性疾病。超说明书用药在我国已有法可依。2022年3月1日实施的中华人民共和国医师法第二十九条明确指出“在尚无有效或者更好治疗手段等特殊情况下，医师取得患者明确知情同意后，可采用药品说明书中未明确但具有循证医学证据的药品用法实施治疗,医疗机构应当建立管理制度，对医师处方、用药医嘱的适宜性进行审核，严格规范医师用药行为，然而，值得注意的是，超说明书用药的风险要高于说明书内用药，尤其是不怡当的超说明书用药有可能损害患者并给医师带来法律风险。因此，临床医师在TCZ超说明书用药时要有充分的循证医学证据,药学部门也需要对TCZ超说明书用药的处方进行审核，避免不合理用

4、药。为此，中国初级卫生保健基金会风湿免疫学专业委员会组织了国内风湿、药学、呼吸、儿科及眼科等多学科专家团队，根据循证医学证据制订了10条推荐，涉及超适应证和超给药途径，旨在为TCZ超说明书用药治疗风湿性疾病提供循证医学证据，进一步规范TCZ的临床使用及药学管理。一、本共识制订方法1 .共识工作组：制订团队由执行委员会、专家组、秘书组和方法学专家组成。专家组涵盖风湿免疫学、药学、儿科、呼吸科及眼科专家。所有工作组成员均填写了利益声明表，不存在与本共识相关的利益冲突。本共识已于国际实践指南注册与透明化平台注册（注册号PREPRE-2023CN510)2 .共识使用者及目标人群:本共识的使用者为各级

5、医疗机构的风湿免疫科、儿科、呼吸科、眼科医师以及临床药师等相关医务工作者。推荐意见的目标人群为本共识涉及的风湿性疾病患者。3 .临床问题的确定：秘书组在共识制订执行委员会的指导下，通过杳阅国内外风湿性疾病治疗相关指南、管理推荐、共识和诊疗规范，并结合国内临床实践、广泛专家征询，同时对照国内TCZ药品说明书，初拟TCZ超说明书用法治疗风湿性疾病的临床问题。采用德尔菲法以问卷评分形式征询39位专家意见，每个临床问题按重要性打分，最高分值为5分，51分分别表示非常重要非常不重要。若专家对该临床问题不熟悉，可选不熟悉选项，则该题专家不计入统计总数。若某个问题平均分*4分，则该问题为关健问题，必须在本共

6、识中产生推荐意见；若平均分3分，则在本共识中不予研究；若平均分在34分为重要问题，是否在本共识中产生推荐意见取决于推荐意见共识情况。4 .证据检索与评价：秘书组针对上述纳入共识研究的临床问题进行P1.Co人群/患者（P）、干预、对照（C）.结局（O）原则解析，并对以5数据库进行检索：（D国内外TCZ药品说明书：中国国家药品监督管理局（NMPA）.美国食品药品管理同（FDA）、欧洲药品管理局（EMA）及日本独立行政法人医药品和医疗器械综合机构（PDMA）等国家批准的TCZ药品说明书。（2）指南相关网站：包括美国风湿病学会（ACR）、欧洲抗风湿联盟（EU1.AR）及中华医学会等国内外权威学术团体发

7、布的风湿性疾病相关指应与共识。（3）中文数据库：包括中国生物医学文献数据库、万方数据库、中国知网和维普资讯网。（4）英文数据库:包括PubMedEmbaSC和COChrane1.ibrary,主要纳入系统评价、荟萃分析及各类原始临床研究，检索时限为各数据库建库豉止至2023年12月31口。应用基于人工智能的文献筛选工具EBMA1.-ReVieWer（WWW）进行证据筛选，避免筛漏文献5。对纳入的研究根据不同研究类型采用相应的偏倚风险评估工具进行评价:运用系统评价-荟萃分析方法学质量评价工具AMSTAR评价系统评价/荟萃分析6;用COChrane偏倚风险评价工具评价随机对照试验（RCT）7;用纽

8、卡斯尔-渥太华量表（NOS）评价队列研究和病例对照研究8;JB1.破表评价病例系列和病例报告9等。5 .证据评价与分级：在方法学专家的指导下，秘书组及执笔专家对各临床问题按照研究类型进行整理和评价，制作详细的证据总结表，优先纳入高质量的证据，如高质量的RCT研究及基于RCT的系统评价；对于缺乏高质房证据的条目，考虑纳入观察性研究。采用2009版牛津大学循证医学中心分级系统10进行分级，其中证据水平等级分为1级（1.a、IM1c）、2级（2a、2b、2c）、3级（3a、3b）、4级和5级（表1）,推荐等级分为A、B、C、D共4个等级，6 .共识意见的形成：2024年1月23U召开线上线卜共识讨论

9、会议，专家组在综合考虑利弊平衡、成本和患者偏好等因素的基础上，根据各个临床问题的证据形成推荐意见。以问卷的形式收集39位专家对各条目推荐意见的推荐强度，共识度70%视为达成共识。结合牛津大学循证医学中心的推荐意见强度以及专家投票结果的一致性，进一步确定推荐意见等级。7 .共识意见的外审及批准:执笔专家就达成共识的推荐意见撰写共识全文,并交外审专家组评审。根据外审专家的反馈意见，共识制订执行委员会及专家组对共识进行修订与完善，确定共识终稿。8 .共识意见的实施与更新:本共识发布后，工作蛆将通过专业期刊、网站、学术会议等各种方式在国内组织推广和传播，确保临床医师及其他利益相关群体充分了解并正确使用

10、本共识。未来将根据证据更新情况对本共识进行更新。二、TCZ治疗炎症性风解性疾病的现状目前国内已上市的TCZ包括原研药（雅美罗）和多种生物类似药（安维泰、施瑞立），原研药有静脉滴注和皮卜注射两种剂型，生物类似物只有静脉滴注剂型。TCZ在国内获批的适应证只有3个病种，包括RA（静脉+皮K）SJIA（除脉）和嵌合抗原受体T细胞引起的重度或危及生命的细胞因子释放综合征（CRS,静脉）（表3）。但TCZ在国外已获批的适应证有10种，包括RA（静脉+皮！9、SJ1.A（静脉+皮下）、多关节型幼年特发性关节炎（pJIA,静脉+皮下）、成人斯蒂尔病（AOSD,静脉）、巨细胞动脉炎（GCA,静脉+皮下）、大动脉

11、炎（TAK,皮下）、系统性硬化病相关间质性肺病（SSc-I1.D,皮下）、CRS（静脉）、Cast1.eman（静脉）及新型冠状病毒感染（COV1.D-19）重症和危Ig症（静脉）。2022年TCZ皮下剂型的获批上市解决了部分医院门诊不能静脉滴注的难题，而国产生物类似物的价格优势惠及:更多患者，因此近年国内临床实践工作中TCZ超说明书用药越来越广泛，而有部分超说明书用药可能证据不充分或存在安全风险，亟待规范。三、共识推荐意见秘书组初拟了TCZ超说明书用法治疗风湿性疾病的12个临床问题，第一轮临床问题重要性调研的德尔菲投票结果，所有12个临床问题的平均分均3分。进一步对各临床问题的证据进行整理与

12、评价，其中“临床问题11:TCZ能用于治疗2岁以卜.的SJIA吗？：一项小样本I期临床试验结果显示,TCZ静脉滴注治疗2岁以下的SJ1.A患者可能出现严重超敏反应；考虑到药物的安全性问题，本共识未形成推荐意见，临床医师需兼顾获益、风险和患者家属意愿综合考虑。“临床问题12：TCZ能用于治疗J1.A相关的葡萄膜炎吗？”：尚缺乏较高等级的关于明确的儿童用法用磕的循证医学证据，已发表的少量文献其用法、用量均不统一，无法形成推荐意见C其余】O个临床问题经共识专家蛆第二轮推荐意见投票均达成共识。临床问题1：TCZ能用于治疗GCA吗？推荐意见1：TCZ皮下或静脉注射可用于治疗成人GCA,可联合糖皮质激素（

13、Ge）减限疗法，也可停用GC后单独使用（共识度100%;证据级别Ia;推荐强度A）。操作要点：对于新诊断的GCA.累及颅外大血管、接受中至高剂量GC治疗时经历疾病复发、接受GC治疗时出现颅内缺血症状或颅内缺血症状复发的GCA患者，可在GC基础上联合TCZ治疗。TCZ可在停用GC后单独使用，但不可在复发的急性期单独使用，TCZ具体用法：162mg,皮Z注射，每周1次，根据临床考虑也可每2冏1次；也可使用TCZ6mgkg,静脉滴注，每4周1次，每次滴注剂城不建议超过600mg。证据概述：（1）国外药品说明书：2017年美国FDA批准TCZ联合GC减量用于成人GCA,162mg,皮F注射，每周1次，

14、也可根据临床考虑予每2周1次。2022年FDA又批准TCZ联合GC减量用于成人GCA,6mgkg,静脉滴注，每4冏1次，每次滴注剂成不建议超过600mgoTCZ可在停用GC后单独使用。2017年欧洲EMA批准TCZ联合GC减量用于成人GCA,162mg,皮下注射，每周1次。TCZ可在停用GC后单独使用，急性复发期不应使用TCZ单药治疗。2017年H本PDMA批准TCZ用于对传统治疗反应不佳的GCA患者，通常为接受了适当的GC治疗仍然活动的GCA,或是不能继续接受GC治疗的患者，用法为162mg,皮下注射，每周1次。（2）治疗指南：2018年更新的EU1.AR关于大血管炎管理的建议推荐,针对特定

15、的GCA患者（难治性或复发性疾病，已经存在GC相关不良反应或并发症，或GC相关不良反应或并发症风险增加）应使用TCZ辅助治疗，甲筑蝶吟（MTX）可作为替代方案11。2021年ACR/血管炎基金会（VF）GCA和TAK治疗指南建议，对于新诊断的GCA患者，有条件地推荐口服GC联合TCZ优于单独口服GC;对于累及颅外大血管或接受中高剂盘GC疾病仍复发者，建议加用非GC类免疫抑制剂（TCZ或MTX）;对于在接受GC治疗时出现颅内缺血症状的GCA患者，存条件地推荐添加非GC类免疫抑制剂（TCZ或MTX）并增加GC剂依，而非仅增加GC剂量；对于在接受GC治疗时出现颅内缺血症状身发的GCA患者,有条件地推

16、荐添加TCZ并增加GC剂最，而非添加MTX并增加GC剂用1202023年中国风湿性多肌痛和GCA的诊疗规范建议，对于难治性、复发性或存在GC相关性严重不良反应的GCA患者，可使用生物制剂治疗。TCZ对新发/复发GCA患者彳助于诱导缓解、维持病情缓解及减少缓解期病情复发，还有助于诚少GC累积剂13。(3)临床研究：TCZ治疗新发或电发的成人活动性GCA的In期临床试验GiACTA研究14分为4组，分别予TCZ每周1次162mg皮下注射联合26周逐渐减量的泼尼松(n=100),TCZ每2周1次162mg皮卜注射联合26周逐渐减侬的泼尼松(n=49)、安慰剂联合26周逐渐诚量的泼尼松(n=50)和安慰剂联合52周逐渐减量的泼尼松(n=51),结果显示，4组患者】252周持续缓解率分别为56%、53%、14%和18%(P0.001),复发率分别为23%、26%、68%和49%