伤害性躯体感觉的中枢网络动态编码过程.docx

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1、损害性躯体感觉的中枢网络动态编码过程损害性躯体感觉的中枢网络动态编码过程摘要痛觉是感受妪体所受损害性刺激的爱护性感觉：慢性痛则是耗费巨额医疗费用的顽固性疾病。近年来的探讨表明，难受感知觉的形成是一个大规模的中枢网络编码过程，包括了感觉、心情、认知等若干不同的维度，牵涉到脊腑、脑干、边缘系统、皮层等多个相关结构。慢性痛则是一种由神经网络编码异样所导致的中枢性疾患。上述编码过程的任何异样都可能导致慢性痛。相识痛觉的中枢网络编码机制，将促进人们对感觉与心情形成过程的深化理解，并有助于寻求新的临床难受治疗措施。关健词痛觉，感知觉，心情，中枢编码，神经网络。分类号B8451概述难受是一种极为常见的躯体感

2、知觉体验。除先天性无痛患者外，几乎全部人在一生当中都会经验各种各样的难受。这些痛觉缺失的患者都表现为多发性的躯体永久性损伤，这一现象支持了达芬奇的观点，即痛觉是一种必要的爱护性感觉。然而，对于大多数患有慢性难受性疾病的患者而言，那持续而令人苦痛的剧烈感觉都是没有必要的；而且在很多状况下，慢性痛已经脱离了提示损害性刺激存在的须要，演化为一种由中枢活动维持的病理状态。近年来，人们已经渐渐将慢性痛看作一类须要赐予特别留意和治疗的疾病。因此，对于痛觉形成之中枢过程的探讨具有极其重要的理论和临床意义。经过多年的历史沿革，人们对于痛觉基本机制的学问渐渐积累起来。到上个世纪末，人们已经知道，在正常状况下负责

3、感知损害性刺激的是一些袒露的神经末梢，它们来H部分无能或薄粉的感觉纤维(称为C类和Ad类纤维)；这些纤维分别进入脊髓背角浅层和深层,再经由丘脑投射到大脑皮层的不同部位。然而，找寻最高痛觉中枢的努力却以失败而告终。同时人们留意到，部分慢性难受在切断行髓丘脑投射之后依旧存在，提示这些难受可能是由高级中枢产生的；另一方面，关于经皮电刺激(transcutaneouse1.ectricnervestimu1.ation,TENS)和针刺镇痛的探讨也提示,在脊髓、脑干乃至更高的边缘回路水平，都存在着对痣觉的内在调整。这些现象提示，痛知觉并非简洁的外周损害性刺激的干脆产物，而是中枢神经系统对这些刺激加以困

4、难分析的结果。1900年，英国生理学家Sherrington表示，他赞成难受具有感觉和心情两种成分的观点。他认为难受是一种初步的感觉，随之而来的是认知和心情反应。1968年,Me1.zack和Casey对这一观点做了新的详细阐述。他们提出，新脊丘束投射系统激活丘脑外侧核群和躯体感觉皮层(称为外侧通路)，负责感觉特性的辨别，包括刺激的位置、强度和时程；而旧脊丘束和内侧上行系统则通过激活网状结构、丘脑内侧核群和大脑边缘结构来引起厌恶和不开心的心情，维而触发行为上的反应1,2。F1.此，难受包括感觉、心情、认知等多个相互作用的维度的观点渐渐被人们所接受。然而，仅仅到了上世纪最终十几年，功能影像学技术

5、3和神经元群记录技术4的发展，才使探讨大范围中枢痛觉相关活动并将其与感觉、心情、认知等过程联系起来成为可能。本文将总结近年来的有关探讨进展。2损害性刺激引起中枢的广泛兴奋2.1功能影像学探讨1997年，Rainvi1.1.e等首先利用正电子放射断层摄影(POSitronemissiontomography,PET)技术，发觉利用催眠示意选择性地减弱难受的心情反应，会选择性地抑制前扣带皮层(anteriorcingu1.atecortex,CC)的痛觉相关活动，而不影响初级躯体感觉皮层(primarysomatosensorycortex,SI)的激活3。这一工作开创了利用功能影像学技术探讨痛觉

6、中枢编码过程的先河，并首次在人体探讨中证明ACC与痛觉心情活动的亲密联系。此后，他们又发觉假如催眠示意指向选择性地减弱难受的感觉本身，会同时抑制难受的心情活动，以及与之伴随的ACC和SI的代谢率的增加。这些发觉也再次证明大脑皮层本身参加痛感知觉的编码活动。然而，难受刺激所兴奋的远不止大脑皮层的个别区域。我们的功能磁共振成像(functiona1.magneticresonanceimaging,fMRI)探讨表明,赐予被试2C的冷痛刺激，可同时激活对侧初级躯体感觉与运动皮层、双侧次级躯体感觉皮层(secondarysomatosensorycortex,SII内侧前额叶、CC前部、中脑、脑桥、

7、小脑以及同侧的BA7区和激中回6。与其它作者的类似探讨相仿，这些结果表明难受刺激所激活的中枢包括了参加感觉、运动、心情、认知等过程的皮层部位及其相关的皮层下神经网络。2.2神经元群活动的电生理探讨1949年，Hebb在他闻名的细胞群落(ce1.1.assemb1.y)编码学说的基础上，提出了痛觉编码的中枢整合机制学说，认为难受信号的编码基于皮层-丘脑神经环路的某种同步放电模式。在病理状况下，感觉神经元的同步活动失去限制，造成这些痛觉信号环路神经细胞的过度放电，由此扭曲了正常的认知和感知觉模式，导致难受7。然而，由于技术的限制，这一假说宜到最近才有可能加以验证。利用上世纪最终十年间发展起来的醒悟

8、动物神经元群单位放电多通道同步记录技术，我们集中探讨了参加上述内侧和外侧上行通路的丘脑一皮层结构，包括ACC,SI、丘脑腹后核(ventra1.posteriornuc1.eus,VP)及背内侧核(media1.dorsa1.nuc1.eus,MD)神经元的痛觉相关活动。与以往在麻醉动物上所进行的探讨结果不同，醒悟动物丘脑及皮层神经元大部分对辐射热损害性刺激有反应，其中外侧系统（SI、VP）神经元的反应比例高达73%91%,而且是清一色的兴奋性反应：内侧系统（ACC、MD）神经元也有半数以上出现反应（56%69%）,其中混合了少部分（7%15%）抑制性反应8。从反应特征上看，外侧系统神经元的反

9、应短促而集中，与编码刺激感觉特征（强度、定位、时间特性等）的要求相一样：内侧系统神经元的反应则平缓而长久，部分内侧系统神经元甚至出现对损害性刺激的预期性反应，与编码刺激心情特征的要求相符。这一发觉与P1.oner等的脑磁图（MEG）探讨结果相仿，即SI对激光热痛刺激的反应尖锐而短暂，在时程上相当于反应感觉成分的第一痛；相比之下，ACC的反应则平缓而长久，相当于反应心情成分的其次痛9.同时，人类深部电极所记录到的单位放电活动以及事务相关fMRI探讨均证明，ACC的确存在对痛觉的预期性反应。上述的结果表明，短暂的损害性刺激可导致大部分丘脑皮层通路神经元的反应。那么，持续性难受的反应乂如何呢？我们在

10、福尔马林致痛模型上发觉，在足底注射福尔马林后的第一个小时中，44%的丘脑一皮层通路神经元出现兴奋性反应；另外8%的神经元则出现抑制性反应，它们几乎清一色来F1.皮层，其中多数是ACC的神经元。然而，在注射一个小时之后，其次相难受样行为结束前后，几乎全部的兴奋性反应均消逝，取而代之的是遍及丘脑皮层各区域的大量抑制性反应10。尽管试验动物在行为上出现清楚的两相反应，但只有10%左右的神经元（几乎都来自VP）呈现双相兴奋性反应：其余神经元所呈现的均是持续2060分钟的兴奋反应，其中近半数神经元在其次相起先时才出现反应。这些发觉表明，福尔马林的其次相难受样行为的出现很可能是中枢神经网络行为变更的结果，

11、而它的消逝也是中枢调整造成的。3损害性刺激编码须要中枢神经元群的网络活动由前述探讨可知，难受刺激导致中枢广泛区域的大量神经元放电活动变更。那么，这些变更原委仅仅是它们对外周刺激分别反应的简洁平行叠加，还是相互组合成神经网络，具有进一步的整合意义？根据Hebb的细胞群落学说，中枢神经系统内的神经细胞将因为反豆的共同放电而形成相对稳定的细胞回路，每一种这样的回路活动将代表某种神经事务7。因此，损害性刺激在中枢也将诱导某种类似的细胞回路放电活动，并以此来编码该刺激的感知觉、心情及认知特性。从这个学说可以得到与传统的特异性感觉投射理论类似的推论，即刺激存在时丘脑一皮层神经元活动之间的联系将加强；不同的

12、是，细胞群落学说指出，损害性刺激发生时所增加的将不仅仅是由丘脑向皮层的上行投射，由皮层向丘脑的投射也将有肯定程度的增加。那么，原委哪一种推论经得起试验事实的检验呢？3.1损害性刺激加强丘脑一皮层神经元活动之间的联系我们对热损害性刺激下丘脑一皮层神经元放电活动的交相互关性所作的分析表明，损害性刺激的确使内、外侧两个通路内丘脑和皮层之间神经元放电的相关性均显著加强11。更有意义的是，在这些交相互关的放电活动当中，丘脑和皮层的领先关系发生了微妙的转变，山正常状况下的丘脑领先占优势变为笳觉形成过程中的皮层领先占优势(表1)。这表明，在损害性刺激发生时.，所增加的投射更多地发F1.皮层而止于丘脑。这一结

13、果初步证明了Hebb痛觉中枢编码理论的合理性。注：*表中P值系t检验结果3.2损害性刺激引发中枢信息流淌模式的变更信号分析技术与神经元群活动记录技术的结合，使得了解中枢不同部位之间的信息流淌状况成为可能。在这些技术中，Sameshima等人所提出的部分定向相干技术(partia1.directedcoherence,PDC)无疑具有重要的地位。PDC分析可以揭示多个信号之间在频域上的Granger因果关系，亦即一个信号对另一个信号将来变动的干脆影响。因此，它可以反应两个脑区之间信息流淌量的变更状况。我们的结果表明，与比照状况相比，损害性刺激导致由皮层向丘脑的信息流淌大大加强；而由丘脑向皮层的信

14、息流淌总量则没有显著的变更（如图1）。该结果与前述神经元活动交相互关分析一道，进一步证明痛感知觉形成过程中下行投射加强这一事实12.图1.损害性热刺激诱导的信息流淌变更注：图中所示为相对刺激前的PDC变更比值。ACC：前扣带皮层：SI：初级躯体感觉皮层；MD：丘脑背内侧核：VP：丘脑腹后核:contro1.：假刺激：contra：对侧热损害性刺激；ipsi：同侧热损害性刺激。在持续性难受状态下，这种信息流淌也出现特征性的持续性变更。我们的探讨结果显示，在福尔马林致痛模型的其次相，皮层向丘脑的信息流淌同样大大增加；与此同时，由内侧系统向外侧系统的信息流淌增加也贯穿了整个第一相和其次相行为反应。然

15、而，这种流淌趋势在其次相结束时发生了戏剧性的逆转，再次显示其次相难受行为的形成和结束都是中枢主动变更编码过程的结果10。痛觉发生时这种大规模的下行信息流淌，与最近触觉探讨中所发觉的情形极为相像。这表明痛感知觉的形成可能并非一个被动的感觉投射过程，而是如Me1.zack所预言的那样，是大脑皮层主动从外周大量投射信息中找寻或编码损害性信息的结果13。这样的机制相识可以更好地说明何以在慢性病状态下会产生与损害性刺激不相称的难受感觉和心情，何以从简洁的外周感觉刺激到认知水平的催眠示意均可以变更对损害性刺激的感知觉。4损害性刺激编码过程的中枢调整很久以来，人们就知道难受感知觉受多种因素的影响。其中既包括主观因素如认知、心情的作用，也包括客观因素如性周期和日节律14,以及各种难受或非痛的感觉刺激15,16针刺作为中国医学的传统疗法，其镇痛效应已经受到国际科学界的承认和重视。在过去数十年的探讨中，人们已经知道针刺可以在脊愉水F释放多种神经递质和神经肽17,18,也可以兴奋脑干的很多核团19.IMRI探讨结果也显示，针刺可以激活多个大脑皮层区域3。然而，针刺对高级中枢的痛觉编码有何调制作用，还是一个最近才刚刚起先得到部分I回答的问题。4.1 针刺对中枢痛反应的调整尽管过去十年间出现了大量有关针刺激活中枢多个部位的功能影像学探讨，但这