2024吸入一氧化氮治疗在急危重症中的临床应用专家共识（完整版）.docx

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1、2024投入一氧化气治疗在怠怠症中的临床应用专家共织(完整版)一氧化朝(nitriCoxide,NO)是一种无色、无刺激性气味的气体，具方脂溶性，广泛分布于人体各组织，可以快速透过细胞膜扩散，参与调控细胞的生理活动，是细胞间重要的信号传导分子。外源性吸入时，NO是一种选择性肺血管扩张剂，为肺动脉高压、新生儿低辄性呼吸衰竭的有效治疗手段，临床应用长达二十余年，其安全性和有效性已得到验证，并且应用范图逐渐拓展至急性呼吸窘迫综合征(acuterespiratorydistresssyndrome,RDS)-重症肺炎、高原肺水肿(higha1.titudepu1.monaryedema,HAPE)急性

2、肺栓塞(acutePUImOnaryembo1.ism,APE)、心力衰竭和手术后严重低氧血症等急危重症并取得良好效果。吸入一氧化氮(inha1.ednitricoxide,iNO)疗法在临床使用时通常使用百万分之一单位表示气体浓度(XIO-6),常见设备采用ppm(partspermi1.1.ion)来表示计豉单位，与国际标准单位质肽-体积浓度(即mgm3)之间的简化换算公式为：Y=3022.4X,式中丫为No以mgm3表示的浓度值，X为No以PPm表示的浓度值1.o建议选择医用NO气体用于临床治疗。目前临床使用的iNO设备根据气体来源可分为传统高压气瓶类和即时发生类：高压气瓶类iNO设备传

3、统上称之为“NO气体流垃控制仪”，使用含朝气/NO混合气的高压气瓶作为NO气体的来源，国内已有铜瓶存储的医用NO气体作为吸入制剂获批，但适应证仅限于新生儿；即时发生类是将NO即时生成、NO输送和监测模块枝合的iNO医疗没备，全球范用内共有四氯化二锐裂解法、电化学催化还原法和高压电孤放电法三种技术路线，其中后两种方法学国内已有相应设备获批用于临床。国际上iNO疗法相关的临床研究和实践经验丰富,，多次制定和更新iNO在小儿和成人中的应用指南和专家共识。但我国iNO的应用起步较晚，随着国内医疗级NO气体治疗设备投入临床使用，将面临适用患者人群、用法用量、以及安全性监测和撤机等问题。因此，本共识专家组

4、制定了吸入一氧化氮治疗在急危重症中的临床应用专家共识，以期为临床合理应用iNO治疗急危重症儿童和成人患者提供参考。本共识通过国际实践指南注册与透明化台（PracticeGuide1.ineRegistrationforTransparency,PREPARE）进行注册，注册号PREPARE-2024CN1521,共识由专家组围绕iNO在急危重症中的临床应用这一关键问题，检索数据库包括PubmedWebofScience、EmbaSe、Cochrance1.ibrary万方数据知识服务平台、中国知网、维普数据库等；检索时限为建库至2024年3月31日。结合国内外相关研究进展、指南、专家共识等，通

5、过四次会议讨论、修改，最终定稿。本共识结合风险利弊、结论可推广性、适宜性以及资源利用等方面，借鉴GRADEfGradingofRecommendationsAssessment,Deve1.opmentandEva1.uations）指南意见，形成证据等级和推荐等级意见（表1）。招推荐等级分为“强推荐、弱推荐”两个等级。当明确显示干预措施利大于弊或弊大于利时，视为强推荐；当利弊不确定或无论质值高低的证据均显示利弊相当时，则视为弱推荐。1 NO的生理学特性NO的半衰期仅35s,吸入后经被动扩散迅速到达通气肺区域的肺血管平滑肌细胞，通过环磷酸/甘(CyC1.iCguanosinemonophosp

6、hate,CGMP)途径降低细胞内游直钙离子的浓度，从而舒张肺小动脉平滑肌，降低肺动脉压力(PU1.monaryarterypressure,PAP)以及肺血管阻力(pu1.monaryvascu1.arresistance,PVR);降低右心后负荷从而改善右心功能，并且对体循环血流动力学无明显影响2-3。另外，NO只作用于通气功能良好的肺区域，不会在萎陷的肺组织中造成血管扩张，通过减少肺内分流从而改善通气/血流比值，改善动脉血包合状况410NO还可减少缺血再灌注损伤(ischemia-reperfusioninjury,IRI),起到器官保护的作用。研究发现,IRI情况下外源性补充NO可以增

7、加其生物利用度,抑制氧化应激、中性粒细胞、白细胞与内皮细胞黏附、细胞炎症因子释放和细胞凋亡等多种保护机制司。吸入的NO扩散至血液后迅速与血红浅白结合而失活，通过亚硝基化反应被代谢转化为硝酸盐、亚硝酸盐主要由肾脏排出体外。因而连续长时间的吸入治疗不会导致NO在体内的蓄积，并且不易被胎盘代谢16,在妊娠合并肺动脉高压、顽固性低氧血症以及羊水栓塞的孕产妇中也有应用,iNO最早用于治疗新生儿持续性肺动脉高压以及低氧性呼吸衰竭，安全性良好且不影响远期神经系统发育7。推荐意见1.：iNO治疗可用于降低肺动脉高压和右心后负荷，改善动脉辄合，减少缺血再灌注损伤，保护器官功能(强推荐，高等级质值证据)。2 iN

8、O在急危重症中的应用2.1 RDSARDS的主要特征是肺通气-灌注不匹配和分流增加，从而导致严前低氧血症。NO可选择性调节肺血流，改善肺通气-灌注匹配，降低PAP(8)o国外流行病学调查发现iNO在ARDS患者中的使用率高达24.9%-65.8%,并且呈上升趋势。大多临床研究显示iNO可改善ARDS患者的气合3,NO浓度集中在520ppm,最高达40ppm,治疗时间最长达30diNO联合俯卧位通气对氧合的改善更为显著1.1.-1.1.)o此外，5ppmiNO对患者长期肺功能有改善作用】2。510ppmiNO在儿童ARDS中还缩短了机械通气时间和住院时间，提高无体外膜肺转合(extracorpo

9、rea1.membraneoxygenation,ECMC)生存率13-14,以及长期预后15o早期RCT研究显示iNO并未降低短期及中长期死亡风险3,16,甚至长时间iNO治疗可能会增加肾损伤的发生风险3,17-18。但方指南和综述指出19-22,iNO未能改善病死率的最主要原因是ARDS的主要死因可能是多器官功能障碍，而非低敏，并且早期研究并未采用肺保护性通气策略；iNO在ARDS中急性肾损伤的不利结果也可能受合并用药、病情严重程度等混杂因素影响，需通过检测NO代谢产物和肾脏生物标志物等明确这一结论的合理性。基于目前的证据，共识组认为，520ppmiNO有利于改善ARDS患者氧合，联合俯卧

10、位和保护性通气策略可能有更好的临床获益。推荐意见2:对于常规治疗无效的ARDS患者，可以考虑加用iNO,常用的浓度范困520ppm(强推荐，高等级质盘证据)。推荐意见3:iNO可考虑联合俯卧位通气改善朝合(强推荐，中等级质量证据)。2.2 重症肺炎早期临床研究显示，社区获得性单侧细菌性肺炎合并呼吸衰竭患者接受5PPmiNo短期治疗后肺内分流和动脉依合即可获得明显改善2310在严重急性呼吸综合征(SeVereacuterespiratorysyndrome,SARS)流行期间，一项临床对照试髓对6例重症SARS患者给予高达30ppmiNO治疗至少3d,可显著改善动脉氧合，降低呼吸支持条件，并减少

11、肺浸涧扩散24。中东呼吸综合征和甲型流感病毒H1.N1.大流行期间的流行病学调查研究显示，重症患者使用iNO改善轼合的需求分别为20%和36%25-26h此外体外和动物实验证实了高浓度NO(160300ppm)具有抗病毒和抗菌效应27,并在健康人体中验证了高浓度iNO160ppm,每次持续30min,每天5次，连续5d给药方案的可行性和安全性(28),在COVID-19流行期间，iNO不仅改善CoVID-19患者的短期氧合，还可减少ECMO的使用，中位持续时间长达2.8-11.0d29-31080ppm连续给药与160ppm以上浓度间歇性给药还可以使COVID-19患者的病毒我显下降更快，甚至

12、适用于孕产妇，且无毒性和不良事件报道，提示席浓度iNO抗病毒的可能性32-36。还才一些小样本研究采用间歇性高浓度iNO给药方案治疗多重耐药细菌或真菌感染的囊性纤维化患者以及难治性非结核分枝杆菌肺部感染患.若，均可显著降低这些患者的肺内微生物负荷，但未能实现微生物根除27U基于目前的证据，iNO在重症肺炎中存在临床可用性，主要用于改善严重低氧血症的辄合状态，高浓度可能降低病原微生物栽随。推荐意见4:iNO常规浓度改善重症肺炎相关低氧血症患者短期氧合(强推荐，高等级质量证据)。推荐意见5:高浓度(N80ppm)iNO可能降低肺部感染患者病原微生物战城(现推荐，中等级质啾证据)。2.3 HAPEH

13、APE的发生机制仍不卜分明确，目前认为过度低辄性肺血管收缩导致的肺动脉高压为主要的病理生理学改变之一37。早期临床研究模拟低氧条件，即吸入氯气浓度百分比(fractionofinspiredoxygen,FiO2)为12%时，6min内平均肺动脉压(meanpu1.monaryarterypressure,mPAP)明显升鬲，随即吸入40ppmNO,mPAP恢复至常氧状态时的水平，可迅速逆转低氧所致的PAP升高而不引起全身血管扩张38。1996年首个HAPE人体研究中iNO浓度为40ppm,15min后观察到平均肺动脉收缩压降低，通过肺灌注扫描显示iNO更易进入非水肿的肺泡，引起肺小动脉舒张，

14、促使肺部血流由水肿区域向非水肿区域转移,减轻水肿区域的过度灌注39。另一项临床对照试脸采用iNO15PPm联合50%02单次30min较单独iNO对肺血流动力学和气体交换的改善更显著40。国内临床采用的iNO治疗方案多为1020ppm,每次30min2h,一天治疗12次，治疗天数视病程而定，通常15d,结果均提示HAPE患者的血毓饱和度得到明显改善，肺部X线阴影消失时间和病程日数显著缩短【41-43。尚待开展大样本量、RCT确证。推荐意见6:iNO可降低HAPE患者肺动脉高压，改善气体交换和辄合，缩短病程。建议iNO浓度为1020ppm,治疗时K每次30min2h,一天治疗1-2次（强推荐，中

15、等级质量证据）2.4 APE机械性梗阻及缺气导致的系列神经体液因素和血小板活化等因素导致的肺动脉收缩共同构成rAPE患者PVR剧增的病理生理基础。患者表现为不同程度的急性右室功能不全、低辄血症和心源性休克（CardiOgeniCshock,CS）44UiNO通过快速扩张肺动脉、降低肺循环阻力，达到降低右心室后负荷、改善血流动力学状态以及氧合目的45-46o该治疗手段已被列为儿童高危APE的支持治疗手段之一461JNO25ppm联合吸氧治疗持续2h用于成人严重次大面积APE的I期临床试验显示，能够显著改善APE患者的Borg评分、动脉血氧饱和度以及血流动力学状态47。一项针对中高危APE合并右心

16、功能障碍的RCT的11期临床研究显示：在抗凝等常规治疗基础上接受iNO50PPm联合吸辑治疗24h,可以改善右心室扩张，增强右心室运动能力，尽管该研究并未达到肌钙蛋白和超声心动图恢复正常比例的临床观察终点48o推荐意见7:对于中高危和高危APE患者，常规治疗效果不佳的情况卜,推荐iNO不超过50PPm联合吸氧，以最大程度地降低肺循环阻力，改善右心室功能和血流动力学状态（弱推荐，中等级质所证据2.5 肺动脉高压肺动脉高压发病机制熨杂，因血管内皮功能障碍，内皮细胞型氧化氮合您诱导生成的内源性NO减少而内皮素分泌增加导致血管收缩，是肺动脉高压发生的驱动因素之一，由此增加的右心后负荷可能导致最终发展为右心衰弱(rightventricu1.arfai1.ure,RVF)49。iNO选择性扩张肺