2024原发性膜性肾病和利妥昔单抗难治性膜性肾病管理进展（附图表）.docx

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1、1筒介原发性膜性肾病(PMN)是种舫响肾小球的自身免疫性疾病，是非糖尿病高加索成年人肾病综合征的最常见原因。上皮下免疫沉积物的形成和补体激活是足细胞功能障碍的原因，导致肾病综合征的发作(1,2)。该疾病的病程变化很大，从自发缓解到持续性发白尿或终末期肾病(3,4)OPMN的治疗长期以来宜基于对6个月支持治疗期患者的统管理(5),这可能导致肾病综合征的持续存在，在少数情况下可能因长期肾衰竭而复杂化(3,4)。最近对预后标志物的鉴定极大地改变了PMN的愿景，并使KDIGO肾小球疾病管理的临床实践指南在2021年发展成为基于评估肾功能进行性丧失风险的更个性化管理(6)0PMN作为自身抗体驱动的疾病的

2、识别和足细胞靶抗原的鉴定是pMN患者诊断，猿后和随访的主要进展C除了M型璘脂随A2受体1型(P1.A2R1)和含血小板反应送白1型结构域的7A(THSD7A)外，最近还发现了其他新抗原(7)。这些发现合理化了B细胞耗竭药的使用，例如利妥昔单抗，一种靶向CD20的嵌合单克隆抗体C在过去的十年中，利妥昔单抗成为PMN的一线治疗药物，已被证明具有安全性和有效性(8-10)o然而，20%至40%的患者对利妥昔单抗的第一疗程无反应(8-10),5%至28%的患者在缓解期后复发(9-12)o这些患者需要更个性化的方法来了解治疗失败的原因并提出替代治疗方案。最近描述的标记物可以预测对利妥昔单抗的反应，新的有

3、希望的治疗选择可能有助于克服利妥件单抗耐药性。本综述涵盖了PMN和利妥昔单抗难治性PMN管理的最新进展，并提出了一种用于PMN优化和个性化管理的治疗算法。2原发性原性肾病的治疗2.1 治疔的新进展KDIGO2012年肾小球疾病管理临床实践指南建议使用肾索-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂进行支持治疗至少六个月，然后开始对肾病PMN进行免疫抑制治疗，无严重并发症（5）。KDIGo2021肾小球疾病管理临床实践指南已经修改，考虑到自2012年的上版以来PMN领域的众多进展（6）o在鉴定预后标志物方面取得r重要进展。因此，新指南建汉根据pMN和肾病综合征患者的肾脏疾病进展风险对其进行分类，以提供个性化管

4、理。然而，另外儿个标志物可以帮助对疾病的严重程度以及对治疗的反应进行分层。2.2 疾病产程度的生物标志物持续性肾病综合征或肾脏疾病进展的风险应被视为多种因素的蛆合（图DKDIGO2021指南和最近的评论（6,15）提出了基于这些风险因素的管理算法。图1I膜性肾病疾病进展的风险。P1.A2R1,磷脂酶A2受体1型。PMN患者中Th2和Th1.7促炎性细胞因子增加（13,14）。高抗P1.A2R1抗体滴度、阳性表位扩展、针对细胞内抗原的抗体、尽管进行了最佳支持治疗仍高蛋白尿，以及肾功能恶化都与疾病进展的风险相关。研究表明，尿液低分子地蛋白和尿IgG排泄与pMN患者的疾病进展相关，但这些标志物在日常

5、实践中很少使用C2.2.1 白尿水平肾病综合征的严重程度，更具体地说，蛋白尿水平与肾功能恶化的风险相关（4,16）o蛋臼尿8g/d超过6个月的患者长期肾功能受损的风险更高（16）o因此，尽管进行了良好的支持治疗，但对于持续性高蛋白尿患者应考虑进行免疫抑制治疗（6）。2.2.2 好小球渡过本肾功能降低定义为诊断时肾小球滤过率（GFR）60m1.min1.73m2与进展为肾衰阚的风险较高相关（4,16,17）。因此，肾功能恶化的患者可以立即接受免疫抑制治疗。在这种情况1.KDIGO2021指南推荐利妥昔单抗和环磷酰胺作为一线治疗（6）。2.2.3 尿低分子量,白与尿IgG撕ft-2微球蛋白（ub2

6、m）和-1.微球蛋白（ua1.m）（即低分子量蛋白）的尿排泄已被证明与PMN患者的疾病进展和肾功能演变相关（18-20）0尿IgG排泄已被证明可以预测PMN患者肾功能的演变（20,21）o2.2.4 磷脂A2受体1型抗体滴度2009年,PIA2R1被确定为70-80%的PMN患者的主要足细胞抗原（22）。抗P1.A2R1抗体对PMN的诊断具有高度特异性（23）。因此,根据KDIGO2021指南，在抗P1.A2R1抗体检测阳性的肾病综合征患者，不需要进行肾脏活检来确认PMN诊断（6）。P1.A2R1抗体滴度与疾病活动相关，因为抗体通常在自发或治疗诱导的缓解期间消失，并在复发时再次出现（24）。抗

7、P1.A2R1抗体滴度也与疾病预后相关：诊断时滴度高与自发性（25-29）或治疗引起的临床缓解率较低（30）相关。高滴度抗P1.A2R1患者的临床缓解明显晚于低滴度患者（26）此外，在先前的非肾病患者中，诊断时高抗P1.A2R1滴度与长期肾功能不全的风险较高（31,32）和发生肾病综合征的风险较高有关（33）o然而，在这些研究中，用于高滴度的阈值方所不同，因此尚不清楚应该使用什么样的特异性抗体水平来预测疾病进展的风险。抗P1.A2R1抗体滴度大于50或150RU/m1.似乎可以合理地定义商抗体滴度（6,15）,在50至150RU/m1.之间，P1.A2R1表位扩散分析可能是评估E都（后的重要附

8、加工具。相反，与P1.A2R1相关的PMN患者的低滴度或不存在抗P1.A2R1抗体与自发性临床缓解的可能性更高相关（25-29、33、34）。随访期间自身抗体的减少或消失通常在临床级解之前（24,30）0因此，随访期间基线较低和抗P1.A2R1抗体滴度降低强烈预测自发缓解，因此有利于单独支持治疗。另一方面，高基线或增加的抗P1.A2R1抗体滴度与持续性肾病综合征和肾功能进行性丧失有关，这应该提前开始免疫抑制治疗（6）。由于抗体滴度的市新出现或增加先于临床复发，因此在免疫抑制治疗后也应遵循抗P1.A2R1抗体滴度（24,30）。对免疫抑制治疗的免疫反应可能指导治疗方案的适应。KDIGO2021指

9、南建议在治疗开始后三:个月进行首次评估，监测抗P1.A2R1抗体滴度。2.2.5 A2受体1型抗体表位扩散表位扩展是指针对不周于主要表位的其他表位的免疫反应的发展，没有任何交又反应。这一过程在抗击传染性病原体方面很常见。表位可能位于同一抗原（称为分子内表位扩散）或不同抗原（称为分子间表位扩散）上（35）。这种现象在Hcymann肾炎（一种膜性肾病的大鼠模型）中有描述（36）0在该模型中，仅用显性巨蛋白表位免疫的大鼠逐渐发展出针对巨蛋白其他表位的免疫，这与疾病的恶化有关。P1.A2R1患者也可能发生同样的过程。P1.A2R1由几个结构域组成：富含半胱氨酸的结构域（CySR）,（ii）纤连送白II

10、型结构域（FnII）和（iii）八个C型凝集素结构域（CT1.D1.至CT1.D8）（37）o我们和其他人已经鬟定出几种可被抗P1.A2R1抗体织别的不同表位（37-40）:CysR（主要表位）,CT1.D1.,CT1.D7和CT1.D8.在其中一项研究中，67%与抗P1.A2R1抗体相关的PMN患者除了显性表位CysR外，还具有针对CT1.D1.和/或CT1.D7的抗体，从而定义了分子内表位扩散。与没有表位扩散的患者相比，表位扩散的患者在诊断时浅白尿水平较高，肾脏存活率较差，自发缓解率较低（37）0在gemritux队列中,非扩散者患者在六个月时的自发缓解率为45%,而扩散者的自发缓解率为5

11、%(41)O表位扩散是肾预后不良的独立危险因素(定义为随访结束时持续性蛋白尿4g/g和/或CKD-EP1.公式估计的GFRV45m1.min1.73r112)和治疗失败(37,41)。然而，*一项使用不同检冽技术的研究表明，表位扩散没栩K外的调制价值(40)o可能是由于缺乏共识，表位扩散没有进入KD1.GO2021指南提出的基于风险的PMN治疗算法。2.2.6 含有7A抗体注度的抗血小板反应量白1型结构城大约3%的PMN患者中存在抗THSD7A抗体(43)。与抗P1.A2R1抗体类似，抗THSD7A抗体滴度与疾病活动相关(44,45)。然而，由于THSD7A相关pMN的罕见性，关于抗THSD7

12、A抗体滴度的预后价值的数据是有限的(44)。KDIGO2021指南提出的管理算法不包括抗THSD7A抗体监测，但基于抗体滴度的管理也可能适用于THSD7A相关pMN患者。在THSD7A相关的pMN中也描述了表位扩散的机制，但由于缺乏统计能力，无法评估扩散对预后的影响(46)o2.2.7 编尾因子概况和环境环境因素可能在PMN的病理生理学中起作用。在中国，pMN的发病率与空气中细颗粒物的暴露水平相关(47,48)。基于功能方法，我们已经表明：PMN患者的促炎性Th2和Th1.7细胞因子水平高于健康受试者，并且（ii）研究表明，高水平Th1.7细胞因子的患者居住在高度暴露于空气中细颗粒物的城市化地

13、区。Th17细胞因子水平升高与更多的静脉血栓栓塞事件和105倍的复发风险相关（13）o然而，在日常临床实践中没有测量细胞因子谱,KD1.Go2021指南提出的管理算法中也没有包括这一标准。2.2.8 针对编胞内抗原的抗体已经在大量PMN患者中鉴定出针对不同细胞内足细胞抗原的抗体，例如醛糖还原酸，超锢化物歧化施2和-烯醉化脚（49,50）。在与P1.A2R1相关的PMN中，针对超氧化物歧化懒2和-烯砰化懒的免疫与较低的临床缓解率和较大的肾功能损害有关（51）oP1.A2R1表位扩散的患者对这些细胞内抗原的免疫风险较高（51）o针对细胞内抗原的免疫可能是多发性致病机制的结果。首先，抗体识别主要自身

14、抗原上的显性表位（例如P1.A2R1上的CysR）。随后（i）可能发生在主要自身抗原内的分子内表位扩散，并且（ii）随着抗体形成而扩散的分子间表位可以靶向细胞内H身抗原（例如能糖还原能,抗超辄化物岐化的2和抗-烯醉化施）。这些分子内和分f间表位扩散将导致针对足细胞的免疫应答的扩增，井可能导致更严重的疾病进展（51）。然而，在日常临床实践中不进行针对细胞内抗原的抗体测试，并且KDIGO2021指南（6）提出的管理算法中不包括该标准。2.3 利妥昔单抗治疗朦发性膜性。病迄今为止，烷化剂(例如环磷酰胺)是唯一被证明有效预防终末期肾病(ESKD)和死亡的治疗方法(52-54)这些治疗建议的基础来自三十

15、年前进行的研究，其中烷化剂比非免疫抑制性抗蛋白尿疗法改善了肾病综合征和肾脏疾病的进展(52,53)1,然而，烷化剂联合皮质类固醇与严重感染，晚期恶性肿痛，不孕症和其他严重不良事件的风险相关(55)o利妥昔单抗似乎更安全，临床缓解率高，这与长期保存肾功能有关。利妥音单抗是一种抗CD20嵌合单克隆抗体，可通过细胞凋亡，补体介导的细胞毒性和抗体依赖性细胞毒性触发B细胞死亡(10)o自2002年首次报道利妥昔单抗治疗PMN患者以来(56),利妥昔单抗由于其高安全性和有效性而逐渐成为PMN的首选治疗方法。在几项非随机研究中，利妥首单抗治疗的PMN患者的缓解率为57%至89%(11,12,56,57)o在

16、一项大型回顾性观察队列研究中，vandenBrand等人分析了100名接受利妥昔单抗治疗的患者与103名接受髓皮质激素加口服环磷酰胺治疗的患者的结局。在中位随访40个月期间，利妥甘单抗组的不良事件显著少于环磷酰胺/糖皮质激素组。尽管利妥昔单抗组部分缓解的累积发生率较低，但完全缓解率和血清肌酣翻倍，终末期肾病或死亡的复合终点在各组之间没有显著差异(55)o在多中心随机对照试验gemritux中，将利妥昔单抗（笫天和第8天2次输注375mg/n?）联合非免疫抑制性抗蛋白尿治疗（NIAT）与单独使用NIAT进行比较（8）。在六个月时，两组之间的临床缓解率没才显著差异。然而，在延K的随访中（中位随访17个月后），报告有显著差异，65%的NIAT利妥昔单抗组出现临床缓解，但仅34%的NIAT单独组出现临床缓解（pv001）。此外，在第3个月（分别为56%和4%,p0.