2024儿童肥胖症遗传学研究进展要点（全文）.docx

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1、2024儿童肥胖症遗传学研究进展要点(全文)儿童肥胖症H益成为当今社会关注的公共健康问题，其发病率iE在逐年攀升。据统计，2020年，我国617岁儿童超重或肥胖率已接近20%,6岁以下的儿童也达到10%1O肥胖会影响儿童和青少年的发育和健康，可以引发2型糖尿病、高血压、高脂血症、高尿酸血症等一系列代谢疾病2。肥胖是由环境因素和个体遗传易感性共同作用的结果，儿童肥胖有40%70%是由遗传因素决定的，这一比例明显高于成年人。迄今为止，全基因组关联研究已经确定了数千个与复杂疾病密切相关的基因位点，其中包括1100余个肥胖易感性位点3。目前仍缺乏文献系统阐述基因在肥胖发展的各个环节中所起到的作用。本文

2、选择r近期备受关注的瘦素(1.eptin,1.EP)及其受体(1.eptinreceptor,1.EPR)基因、黑皮质素受体4(mc1.anocortin-4receptor,MC4R)基因、脂At和肥胖相关(fatmassandobesityassociated,FTO)基因、神经肽Y(neuropeptideY,NPY)基因、肥胖相关俄白磷酸酪刎酸相互作用域1(ObeSity-associatedproteinphosphotyrosineinteractiondomaincontaining1,P1.DI)基因、外您核甘酸焦磷酸磷酸二酯懒1(ectonuc1.eotidepyrophos

3、phatasephosphordie-sterase1,ENPP1.)基因、胰岛素诱导基因(insu1.in-inducedgene,1NSIG)、过辄化物幽体增殖物激活受体Y(PeroXiSOmepro1.iferatoractivatedreceptor-,PPAR-)基因、TNF-基因、S1.C22A18基因、血管紧张素(angiotensin-convertingenzyme,ACE)基因、线粒体基因进行综述，以期为儿童肥胖症的防治提供新思路和方法。1影响能量摄入与消耗的基因1.1 1.EP-黑素皮质激素信号通路原因1.EP主要由白色脂肪细胞分泌，通过1.EP-黑素皮质激素信号通路调节

4、饱腹感及食欲。1.EP与其受体结合后，可减少神经肽Y/刺鼠相关蛋白(neuropeptide-Ygouti-re1.atedprotein,NPY/AgRP)生成，促进阿片黑素皮质素原(pro-opiome1.anocortin,POMC)分泌。PoMC被原激素转换成1(proproteinConvertasesubti1.isin/kexintype1,PCSKI)加工分解成-促黑激素(-me1.anocytestimu1.atinghormone,Q-MSH)和0-促黑激素(-me1.anocytestimu1.atinghormone,-MSH)等多肽，-MSH与细胞膜表面的MC4R结合

5、，并向室旁核发出信号，增加饱腹感,从而减少能地摄入。黑皮质素受体2辅助素白2(mc1.anocortin2receptoraccessoryprotein2,MRAP2)可降低MC4R对-MSH的反应性，介导肥胖的发生，而转录因子S1.M1.可增加MC4R活性，进而减少食物摄入及和增加能砧消耗。MC4R活化后还能刺激脑源性神经营养因子(brain-derivedneurotrophicfactor,BDNF)的释放，该因子与神经营养因子受体Cneurotrophinreceptor,TrkB)结合，影响食物摄入和能地消耗。除了激活POMC夕卜，1.EP与其受体的结合也可激活JAK/STAT信号

6、通路,进而与Src同源性2B适配蛋白I(SrChomo1.ogy2Badapterprotein1,SH2B1）协同介导STAT3持续活化。STAT3可在双部转求因子（TUbbybipartitetranscriptionfactor,TUB）的作用下将Tubby迁移到细胞核，激活能陆稳态相关的靶基因，并介导1.EP的厌食作用3。1.EP-黑素皮质素信号通路相关基因变异主要与单基因肥胖密切相关，可直接导致以暴饮暴食和内分泌紊乱为典型特征的儿童早发或重度肥胖的发生。迄今为止，已发现10余种与该通路有关的单基因缺陷（表1）,其中最常见的是1.EP、1.EPR以及MC4R基因变异4o1.1.1 1.

7、EP及1.EP受体基因1.EP基因最初见于极度肥胖的小鼠，也被称为Ob基因。脂肪细胞分泌的1.EP可以通过血脑屏障，作用于PoMC神经元，激活下游通路，增加饱腹感，减少能破摄入3。编码1.EP和1.EPR的基因发生变异会导致人和啮齿类动物暴饮暴食，进而发生肥胖。有研究发现，1.EP基因敲除小鼠食物摄入出是野生型小鼠的3倍，而1.EP基因变异或1.EPR基因变异的肥胖患者食物摄入量分别是对照组的5倍和3倍5。1.EP或1.EPR基因变异患者除可表现为早发性重度肥胖、严重的高摄食外，还可能伴有高胰岛素血症、2型糖尿病、促性腺激素过低、T细胞功能减退及内分泌或代谢功能障碍4oMC4R是一种G蛋白耨联

8、受体，主要在大脑中表达，调方能量摄入和消耗。MC4R基因变异是人类最常见的单基因肥胖的形式，约占儿童早发性重度肥胖的5%6O在小鼠和人类中，MC4R基因变异均可导致食欲亢进及体重增加。也有研究表明，MC4R基因除了调济食物摄入肝夕卜,还可调节食物偏好，MC4R变异的个体偏好高脂食物5。迄今为止，已发现150余个MC4R基因的变异位点，其中大部分变异是错义突变4。MC4R基因突变患者可表现为发肥胖、线性生长增加、骨密度增加、食欲增加和商胰岛索血症4。1.2 FTo基因FTO基因是通过GWAS在欧洲2型糖尿病患者中发现的第一个肥胖易感性基因。FTo维白在下丘脑弓状核中高表达，在影响进食行为、调控食

9、欲和能及平衡的神经回路以及调停基础代谢率等方面发挥着重要作用。FTO风险等位基因的携带者往往饱腹感较低，食物摄入量增加7。一项纳入了来自12个国家不同人群的研究表明，FTOrs9939609单核昔酸多态性(sing1.enuc1.eotideo1.ymorhim,SNPs)可能与儿童和青少年的超重和肥胖有关，但该基因的表达和功能存在一定的种族差异，FTO基因SNPS与欧洲人群肥胖症的相关性最为显.著8FTO基因常见变异rs9939609SNPs与中国儿童及背少年肥胖症的发生也密切相关，并且这种相关性可持续到青春期晚期9。1.3 NPY基因NPY是摄食剌激因子，能起到剌激食欲、增加能所摄入的作用

10、。血浆NPY水平与肥胖儿童的体重呈正相关，而且NPY可促进脂肪组织的血管生成、巨噬细胞的浸涧、脂肪细胞的增殖和分化，导致腹部肥胖和代谢综合征的发生10。一项近期的研究表明，携带NPYrs5574、rs1.6147风险等位基因的青少年空腹血糖和胆固醉较高，而携带rs1.6139.rs1.7149106风险等位基因的青少年甘油三脑水平明显升高11。2影响糖代谢相关基因2.1 PID1.基因P1.D1.基因乂被称为NYGGF4基因，编码250个氨基酸。PID1.基因在肥胖儿童脂肪组织中的表达显著上调12。最近一项研究在P1.DI基因过表达小鼠中观察到胰岛素抵抗和胰岛素-PI3K/Akt信号通路受损，

11、而P1.D1.基因敲除小鼠则表现出葡萄糖耐啦、胰岛素敏感性和白色脂肪组织中的Akt璘酸化增加，进一步验证P1.DI是脂肪细胞循葫糖代谢的关键调节因子13。PID1.基因变异还可通过影响脂肪生成、前萄糖摄取、线粒体功能等途径介导肥胖患者产生胰岛索抵抗14o2.2 ENPP1.基因ENPP1.乂被称作浆细胞糖蛋白Mp1.asmaceng1.ycoprotein1,PC-1),是一种胰岛素信号抑制蛋白，可影响胰岛素信号通路的传导，介导胰岛素抵抗的发生。ENPP1.K12IQ是附常见的变异体，据报道，其与体脂比、脂肪量、血浆胰岛素水平密切相关15。研究发现，ENPP1.rs7754561SNPS与肥胖

12、风险或BM1.呈正相关16。ENPP1.除了参与调控胰岛素通路外，ENPP1.在人脂肪细胞中的过表达还会导致脂肪细胞成熟受损17。3影响脂代谢、脂肪前体细胞分化的基因3.1 INSIG基因INSIG是调控脂肪细胞生成及脂质代谢的重要基因，包括INSIG-I和INSIG-2两种类型。INSIGrs7566605SNPS与儿童肥胖症密切相关，携带rs7566605风险等位基因的儿童BMI及空腹、餐后血糖水平升高18O有研究发现,在中国儿童群体中，INSIG2rs9308762和rs1.2464355SNPs与BMI、1.D1.水平显著相关19。但INS1.G1.SNPs目前仅被证实与成年人肥胖密切

13、相关，其与儿童肥胖的关系尚未方研究报道。3.2 PPAR-Y基因PPAR-Y在脂肪细胞中表达较高，在脂肪生成、能平衡和脂质代谢的调节中发挥关键作用。PPAR-Y过度激活会导致白色脂肪组织细胞肥大和肝脏脂肪变性20。PPAR-Y最常见的突变为PPAR-2基因外显子的Pro12A1.a变异。已有研究表明，携带PPAR-YPro12A1.a风险等位基因型儿童及背少年的肥胖风险更高21oPPAR-Y基因一些罕见突变也与肥胖密切相关。PPAR-Y基因Pro1.15GIn变异患者体内脂肪的体细胞向脂肪细胞分化的速度增快，细胞内甘油三精过度积累，从而表现出极度肥胖22。但也有研究报道，PPR-PrOI2A1

14、.a、rs3856806和rs1.800571和PPAR-Iars8192678基因多态性与儿童和青少年超重和肥胖无关23。3.3 TNF-基因TNF-a由人体内单核巨噬细胞、脂肪细胞等细胞产生，具有广泛的生物学活性，除抗肿瘤作用之外，还可以调节机体代谢功能，刺激机体诱发炎症反应。肥胖症患者脂肪组织和血清中TNF-a水平显著升高，TNF-a可参与脂质代谢，降低脂蛋白脂肪能活性，并增加肝脏脂肪酸的从头合成，最终导致高甘油三酯血症的发生17。TNF-a基因高表达还与高胰岛素血症密切相关。TNFy基因G308A位点上G向A的变异可增加蛆织中的TNF-a表达，进而增加脂肪分解，稀放脂肪酸，促进胰岛素分

15、泌，增加肥胖与代谢综合征的发生风险24。3.4 S1.C22A18基因S1.C2218蛋臼是S1.C22A家族的孤儿转运蛋白，是一种右机阳离子转运体，在人体的肝、肾、脾、胸腺、小肠、结肠、外周血白细胞等多个组织中均有表达。目前的研究表明，共与乳腺癌、直肠癌、非小细胞肺癌等肿痛细胞内脂质代谢及侵袭性有关，其低表达与肿病患者的不良预后和低生存率有关25。有研究报道了儿童先天性“过敏、矮小、脂肪肝”综合征，患儿生长发育阶段一般先出现过敏症状，随后呈现生长缓慢，血清游尚脂肪酸升高，青春期后期发展为脂肪肝。研究发现这类患儿外周血S1.C22A18基因后动子区域CPG岛高甲基化，这可能影响该基因的转隶过程

16、,导致mRNA的低表达,膜蛋白S1.C22A18功能受到抑制26。目前S1.C22A18调控月斤质代谢的机制尚不清楚。4其他基因4.1 ACE基因ACE是肾素-血管紧张索-醛固酮系统的一种重要的调打前，在维持血压稳态方面发挥重要作用。近年来一些研究表明，ACE基因与儿童肥胖症的发生密切相关，ACE基因rs1799752位点碱基对片段的插入或删除会导致儿童血压增高、肥胖症以及心血管疾病的发生风险增加27。4.2 线粒体基因线粒体是人体细胞呼吸及产能的主要场所，线粒体由700多种蛋白组成,包含r细胞呼吸所需氧化磷酸化机制所需成分，可将热珏转化成三磷酸腺甘，并能够清除依自由基，以保护自身稳态和细胞免受有毒产物的损伤28O一些导致线粒体数质、结构、功能异常的变异均能