纯合型家族性高胆固醇血症家系基因型与表型分析.docx
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1、纯合型家族性高胆IfiIWifii症家系基因型与表型分析目的对1个纯合型家族性高胆固解血疵(HoFH)家系进行遗传学分析“方法前腌性研咒.选择市儿童.医院心内科10月确诊的1个HoFH家系先证拧及家系成员共20人为研究时象,收集临床资料,提取基因组DNA对先证者进行全外显子肥向捕获二代测序,并在家系内iS行Sanger测序验证。时家系成员杂令突变携带在和未携带者的施因型与表里进行分析。结果先证者为7岁10月龄男性患儿.生后足骨处皮肤可见圆形标豆大小黄色皮肤突起,34岁起双侧肘关节、膝关节及脚犍处皮肤逐渐出现在行051.5cm的黄色痛样结节,患儿身高、体重、智力发行与同龄儿相同。家族其他成员无类
2、似皮肤黄揣。患儿总胆固解(TC)18.1621.24mmo1.1.,低密度脂蛋白胆冏醉(1.D1.-C)14.O8-1S.51mmo1.1.,颈部超声梃示双侧颈动脓及椎动脉弥漫性硬化因块,心脏彩的提示主动脓阳增厚、钙化.亟因检测确定了先证者ID1.R除因携带c.418GA(p.E140K)纯合突变,分别遗传自患儿父母,.人为近亲结婚,均携带ID1.RE140K菇因杂合突变。家系中携带1.D1.RE140K基因杂合突变成员TC、UHC和载脂蛋白B分别为8.400.13),6.790.01),(1.950.05)mmo1.1.明显高于未携带者(4.590.28),(335039).060.10)m
3、mo87.269、4.595、6.311.P均是-种常染色体显性遗传病,孜病翦因主要包括编码低密度脂黄白受体(1.owdensity1.ipoproteinreceptor.1.DIR)、载脂蛋白B(apo1.ipoproteinB.APOBJ、前蛋白转化函枯草灌菌9(proproteinConvertaseSubtitisinkexin-9.PCSK9)和低密度的蛋白受体衔接蛋白1(1.owdensity1.ipoproteinreceptoradaptorprotein1,1.O1.RAP1)%因,其中1.D1.R塞因突变最为常见E2,3,根据联因型FH分为杂合型(heterozygous
4、fami1.ia1.hyper1.ipidemia.HeFH)和纯合蟹(homozygousfami1.ia1.hyper1.ipidemia.HoFH).HoFH患病率约为1/(167J-100万),未经治疗有少券期即可发生冠状动脓粥样硬化性心脏病,甚至界死【可,属于严期的罕见病,2018年被列入国家第一批罕见病目录.本研究对2018年10月于市儿及医院确诊的1例1.D1.R-E140K基因纯合突变的HoFH患儿及其家系进行遗传学及基因型与表型分析。对象和方法一、对象前雌性研究。选择市儿童医院心内科2018年10月确诊的HoFH先证者及其家系共20人为研究对象,本研究经市儿童医院伦理委员会批
5、准同意(),研究成员均签署了知情同意书.14岁以下由家长签署知情同意书.HoFH诊断标准依捌2014年欧洲动脉粥样现化协会(EUrOPeanAssociationofAtherosc1.erosis.EASHoFH管理指南,法因诊断标准;1.D1.R,APo8、PCSK9和1.D1.RAP1基因检测到明确的2个突变位点:临床诊断标准:治疗前低密度脂蛋白胆固静(Iowdensity1.ipoproteincho1.estero1.1.D1.-C)13mmo1./1.或治疗后1.D1.-C8mmo1.1.并且10岁之前出现皮肤或肌腱黄色的或父母ID1.X水平与HeFH一致.二、方法1 .临床资料:
6、收集病史、体格检查、心肌醉、肝肾功能、心电图、超声心动图,血脂测定包括总胆冏肿、密度脂蛋白胆固醉(highdensityIipteincho1.estero1.HD1.-C.1.D1.-C.甘油三:酯(trig1.yceride.TG)、我脂蛋白A1.(apo1.ipoproteinA1.ApoA1.,我脂蛋臼B(apo1.ipoproteinB,ApoB).2 .基因组DNA提取和基因突变分析:聚集先证者及家系成员外周血各3m1.,用外周血基因组DNA提取试剂盆(北京天根提取基因组DNA.将先证者的基因组DNA送至北京信诺百世医学检验所进行全外显子组的杷向捕荻二代测序,采用生物估息分析软件S
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