《山东省委托生产药品上市许可持有人对受托生产企业遴选指南、审核指南》.docx

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1、山东省药品上市许可持有人受托生产企业遴选指南一、制定目的为规范药品委托生产，指导山东省内委托生产的药品上市许可持有人（以下简称B证持有人）选择与委托药品匹配性高、业界认可度高、合规意识强、质量体系健全、GMP实施规范、风险处置水平高的受托生产企业，确保B证持有人与受托生产企业的质量体系衔接良好、质量保证措施完善，特制定本指南。本指南供山东省内B证持有人遴选受托生产企业参考用。二、制定依据中华人民共和国药品管理法中华人民共和国疫苗管理法药品注册管理办法药品生产监督管理办法药品经营和使用质量监督管理办法药品生产质量管理规范（2010年修订）及其附录、药品经营质量管理规范药品记录与数据管理要求（试行

2、）药品上市许可持有人落实药品质量安全主体责任监督管理规定（2022年第126号）、国家药监局关于加强药品上市许可持有人委托生产监督管理工作的公告（2023年第132号）、药品委托生产质量协议指南（2020年版）、药品上市许可持有人委托生产现场检查指南及其他相关文件、技术规范和标准。三、遴选要点(一)总体要求B证持有人应当琮合评估受托生产企业的生产能力、质量保证及控制能力、风险识别及防控能力、安全环保控制能力等各个方面的情况，按照质量优先、合规首选的原则，选择符合委托药品的生产与质量管理需求的受托生产企业，通过委托生产合同和质量协议明确双方责任与义务，建立有效沟通机制，保证双方质量管理体系有效衔

3、接，确保生产过程及药品质量持续符合法定要求。(二)企业整体运行情况1.企业资质受托生产企业应依法取得药品生产许可证，严格遵守药品管理法律法规，具备与受托生产药品相适应的生产线和质量控制能力，根据要求通过GMP符合性检查或者当地省局出具同意受托生产审查意见。如未进行过中国的GMP符合性检查，通过FDA、MHRA、EMA等认证的企业具有同等效力。2.企业基本情况根据受托品种类型优先选择良性发展的企业。可分别从受托生产企业的生产规模、生产经验、竞争能力、责任赔偿能力等方面进行评价。2.1 企业规模优先选择生产规模大、生产经验丰富的受托生产企业。生产规模评价指标一般为企业占地面积、人数、学历占比、车间

4、及生产线数量、年度生产能力等。1.1 2责任赔偿能力企业可通过了解获取受托生产企业在药品研发投入、企业的专业推广力、市场占比等，尤其是受托生产企业同类型品种的情况，优先考虑综合实力较强的企业，同时可优先考虑同一集团内的药品生产企业。2.3 竞争能力评价指标包括但不限于企业技术创新、组织管理、人才培养、合规运营等能力，可通过受托生产企业注册产品数量、创新药数量、在研品种数量、生产设施设备信息化程度、组织管理流程、人才培养机制、法规管理等方面进行评价。2.4 不良信用记录可关注企业是否具有以下不良信用情形：（1）近一年内存在两批次以上药品抽检不合格的；（2）近三年内监督检查发现不符合药品GMP要求

5、的；（3）近五年内存在严重违反药品监管法规行为或者关键岗位人员存在失信记录的；（4）三年内存在被国内外药品监督管理机构给予过行政处罚或者责令不合格药品召回情况的。（三）同类型、同剂型产品的生产规模、生产经验、匹配性（2）针对具体委托品种的生产和质量管理，明确其直接负责的主管人员和其他责任人员并形成文件。（3）受托方应当保证参与受托生产药品生产、检验、物料管理等人员接受与受托生产药品、物料相关的培训。（4）质量保证人员应该充足，技术人员配比（主要是QA和QC人员占比）较高，一般是10%T酒以上，应能满足企业年度产能的管理需求。2.2厂房、设施与设备具备拟受托生产药品生产与质量管理需求的厂房、设施

6、、设备。应优先从厂房防污染及交叉污染布局、设施设备性能匹配度、先进性上考虑。所用设备自动化程度高，配备在线监测设备、过程监测设备，与受托生产药品匹配性较高。2.3 物料与产品管理是否建立了与B证持有人相适应的供应商管理程序，是否建立了物料的管理规程。物料和产品运输、仓储管理是否符合相应质量管理规范的要求，如发现异常情况，是否有偏差和OOS管理进行处理，并报告B证持有人的机制。及时向委托方反馈与受托生产药品相关的物料与产品质量情况，积极参与B证持有人与物料供应商之间的问题沟通。配合H证持有人完成物料与产品质量周期性评价。2.4 4确认与验证厂房、设施与设备、仪器现有的确认与验证是否满足受托生产药

7、品的需求；受托生产企业按计划对厂房设施和设备进行维护，并结合受托生产药品开展必要的确认与验证。如需要补充确认/验证，在产品工艺确认/验证前需要完成相关工作。2.5 生产管理受托生产企业应当能够接受B证持有人对委托生产全过程进行指导和监督，确保能够按照注册工艺生产出符合注册标准的药品；生物制品、中药注射剂、多组分生化药受托生产企业，应接受B证持有人选派人员入驻，对生产管理、质量管理全过程进行现场指导和监督。受托生产企业在生产管理实施过程中，有专人与B证持有人对接，建立有效的沟通机制。2.6质量控制与质量保证优先选择具有充足质量保证人员、拥有全自动分析检测设备、先进的数据管理系统、与受托生产药品相

8、匹配的检验能力的实验室的企业。文件管理规范，能够保存所有与委托生产品种直接相关的生产质量文件和记录，并确保所有的文件和记录真实、完整、可追溯，可以随时查询。2.7产能根据受托生产药品及共线药品市场需求量，计算生产线产能，富余产能能够满足受托生产药品的市场需求。（四）既往接受捡查情况及风险管理1 .受托生产企业既往接受检查情况1.1 监督检查情况、国内外客户审计情况（包括关联方和合作方）、同剂型生产线接受注册核查情况；1.2 质量内审、质量管理评审开展情况；1.3 及时跟踪并执行最新政策法规情况。2 .受托生产企业的风险管理2.1 风险控制措施制定受托生产企业应当结合药品风险，配合B证持有人定期

9、组织对委托生产质量管理、生产管理等情况进行回顾分析,原则上每季度不少于一次风险研判，制定纠正预防措施，持续健全质量管理体系。委托生产药品发生严重不良反应或者抽检发现不合格情况时，快速响应，主动配合B证持有人从物料质量、生产过程控制、检测、储存、发运等环节进行调查分析。发现不符合要求的，应当依法采取风险控制措施。2.2 2共线风险评估受托生产企业应当建立增加共线产品及时告知B证持有人管理机制。对于同一生产线生产其他药品的，B证持有人和受托生产企业应当根据药品共线生产质量风险管理指南，制定可行的污染控制措施，排查污染和交叉污染风险。受托生产企业应当配合B证持有人执行污染控制措施的情况进行检杳，并根

10、据风险评估情况设置必要的检验项目、开展检验，确保药品质量安全。委托生产线增加共线品种时，需及时告知共线品种B证持有人，并由B证持有人审核确认。2.3 药品安全事件处置：受托生产企业应当制定药品安全事件处置方案，并定期组织开展培训和应急演练。（五）其他因素1 .受托生产企业配备专职负责沟通对接持有人的专业团队或成员，双方共同推进意愿较强，高层管理人员对委托生产业务重视程度明显。2 .除委托生产事项外，委托双方有联合开发创新项目、市场合作、经营领域优势互补等良好的合作基础。3 .同等条件下，鼓励优先选择易于风险控制和沟通交流的企业。4 .建议优先选择制药产业比较发达，产业上下游配套相对健全和集中区

11、域的药品生产企业。四、遴选结果决定B证持有人质量管理部门组织遴选，对受托生产企业形成透选报告等材料，可考虑同步评估两家以上符合上述指标的受托生产企业，结合委托生产品种的特点，经评估能够满足委托品种质量要求后方可开展委托生产。B证持有人拟更换受托生产企业的，应当按照指南要求重新履行遴选程序。山东省委托生产药品上市许可持有人对受托生产企业审核指南一、制定目的为进一步落实山东省内委托生产的药品上市许可持有人（以下简称B证持有人）药品质量安全主体责任，规范药品委托生产，保障药品全生命周期质量安全，指导B证持有人对受托生产企业GMP的实施情况及药品委托生产相关协议的履行能力进行审核，确保B证持有人与受托

12、生产企业的质量体系持续有效衔接，特制定本指南。本指南供山东省内B证持有人审核受托生产企业参考用。二、制定依据中华人民共和国药品管理法中华人民共和国疫苗管理法药品注册管理办法药品生产监督管理办法药品经营和使用质量监督管理办法药品生产质量管理规范（2010年修订）及其附录、药品经营质量管理规范药品记录与数据管理要求（试行）药品上市许可持有人落实药品质量安全主体责任监督管理规定（2022年第126号）、国家药监局关于加强药品上市许可持有人委托生产监督管理工作的公告（2023年第132号）、药品委托生产质量协议指南（2020年版）、药品上市许可持有人委托生产现场检查指南及其他相关文件、技术规范和标准。

13、三、基本要求(一)审核类型审核类型包括首次审核、定期审核、有因审核等。首次审核为B证持有人在委托生产前，对受托生产企业的生产能力、质量保证及控制能力、风险识别及防控能力、拟委托生产品种生产线或车间药品生产许可及药品GMP符合性检查等方面进行全面审核。定期审核为B证持有人基于季度风险研判结果和驻厂监督受托生产情况，对受托生产企业开展的周期性审核。该审核以委托生产药品为主线，围绕药品生产、质量保证情况等重点内容进行检查。有因审核为委托生产药品出现重大偏差、药品不良反应聚集性信号、重大质量事故、监管部门告诫、抽检不合格或市场反馈问题增多等情况时，对受托生产企业开展的针对性审核调查。(二)定期审核频次

14、B证持有人对受托生产企业的定期审核，对正常生产的已上市药品，每年应当不少于一次。委托生产的药品为中药注射剂、生物制品、多组分生化药及受托生产企业存在国家药监局规定不良信用记录情形的，应当增加审核频次。委托生产的药品为无菌药品等高风险品种，儿童用药等重点品种的，应当增加审核频次。（三）审核人员审核应当由质量管理部门会同生产管理部门等相关部门开展，审核前根据委托生产药品实际情况确定审核人员，审核人员至少2人，应当具有相关的法规和委托生产药品相关的专业知识、具有足够的质量评估和现场质量审核的实践经验。（四）工作程序实施审核前，B证持有人应当根据审核类型、委托品种特点及生产工艺、受托企业质量体系运行、

15、双方质量协议的履行等情况，结合药品安全风险警示信息以及既往检查、检验、不良反应监测、投诉举报等信息，确定对受托生产企业的审核类型、审核频次及审核重点，制定审核方案，确保审核活动覆盖委托生产全过程。审核期间委托生产药品宜为动态生产。首次审核应当包括山东省药品上市许可持有人受托生产企业遴选指南及以下审核要点的所有内容。四、审核要点（一）企业合规性。B证持有人应当对受托生产企业审核周期内涉及受托生产线药品生产许可及药品GMP符合性检查以及国内外药品监管部门各类检查的问题、缺陷情况和采取的纠正预防措施进行确认。是否设置了独立的质量管理部门，质量受权人是否独立履行受托生产药品出厂放行职责，不受企业负责人和其他人员的干扰；是否能确保每批出厂放行的委托生产药品的生产、检验均符合相关法规、药品注册管理和质量标准要求。企业负责人、生产负责人、质量负责人和质量受权人的变更是否及时通知了B证持有人，是否按照药品生产监督管理办法的要求进行药品许可证变更。（三）厂房、设施与设备受托生产企业厂房设施和设备等生产条件和能力是否持续满足受托生产需要，确保受托生产药品符合国家药品标准、经药品监督管理部门核准的注册标准和生产工艺要求；是否按计划对厂房设施和设备进行维护，并结合受托生产药品开展必要的确认和验证。是否在完成必要的确认和验证（包