超数Y染色体49XYYYY核型胎儿的产前诊断并文献复习.docx

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1、性染色体非整倍体异常在新生儿中发生率高达400,是常见的染色体异常类型之一.其中特纳综合征45.X)、克氏综合征49,XXXXX、48.XXYY.49.XXXXY等的相应类型则发病率较低。核型为47.XYY的超雄踪合征发病率的占新生男婴的0.15%,而4N.XYYY核型目前文献报道仅见10例，49.XYYYY核型更为罕见.额外增加的Y染色体可能导致较为严肃的临床表现，但对这些核型患者表型的总结性文献很少。本文报道产前诊断发现前1例49.XYYYY胎儿,并对非嵌合体的49,XYYYY核型的既往文献进行复习.旨在供产前诊断和遗传咨询同行参考.I资料与方法1.1 病历资料孕妇28岁，G4PI,学18

2、周，因血清学产前筛杳提示唐氏综合征高风险(风险值为1/129)于2020年6月I日来省第一人民医院医学遗传科就诊；孕12、18周2次胎儿超声检查未见胎儿结构异常股大羊水暗区4.5Cm属正常范围：近期无腹痛,无阴道流血、流液等情况.既往史：孕妇的生百一子，现7岁，体健.曲羟行人工流产2次，其余无特殊。否认近亲站妍，否认家族遗传病史，本次妊娠停经后早孕反应不严S1.早孕期无保胎用药史,在本院产科常规产检无其他异常。1.2 产前诊断方法孕妇经遗传咨询后,同意接受羊膜腔穿剌手术和进行产前诊断.处置方法:签若知情同意书后,于学18周行超声引导下羊膑腔穿剌术抽取羊水30m1.,其中20m1.羊水用于细胞培

3、养和G显带核型分析，另外Iom1.羊水提取胎儿基因组DNA,构建文库，连接接头后，使用NextSeq55OAR.代测序平台进行胎儿低法盖度的拷贝数变异刈序(CNV-Seq)检测.测序结果经染色体非整倍体及基因微缺失分析软件进行生物信息学分析及注锋.2结果对胎儿羊水细胞G带染色体坡片标本显做镜卜计数50个细胞的分裂象，均为每个细胞49条染色体：分析其中8个细电的核里为49.XYYYY(见图1),为极其罕见的非嵌合体超数Y染色体船儿“)k：KkkUkmitd6789IOI1.12HM1sc”H1411617IX“JU”1.19202122XY图1超数Y染色体49.XYYYY核型图CNVseq结果为

4、SeqGRCh37(1-22)2.(X)1.(Y)4,提示该样本徒个细胞具有4个Y染色体的DNA揖贝(见图2),CNV-seq的检测结果与染色体核里分析结果八条色体Ge悼KItH为4图2Ir水样本CNV-Y1.的染色体粗Y染色体制小I1.t打图经查彻文献，迄今国内外共报道5例已出生的非嵌合体49,XYYYY患者（患儿）和I例胎儿。出生后年龄从4个月龄至30岁不等，均出现智力和语言发育障碍、攻击性行为、施眠障碍和精神异常，还有特殊面容及什略发方异常等临床表现,这些病例的主要特征汇总见表1.本文孕妇及家属经产曲诊断遗传咨询后,自愿选择了终止妊娠.查和中文文献数据阵，尚无非嵌合体的49.XYYYY核

5、型报道.11.K*.XYYYYRf1.MK!,r*ffftiJUftV中“力Jt1.r4Xft4ntr11MIff1.*1.*1.1.V2t0t.MX*wnA*fM1.内，育H，KWt1t.i立力双“K#W.内警曹1*SJtJ岁，KXW*G歹IBA-*XW6IA才登。OHAItW-W如，门MttYsr*.残就力HtV电aweI三W.0HT肉”，.W3七mt.MW.#w力”为t.1.M度育不良.停发*基金JQI*1*H-Hfct外集儿m4IN*-力双。JS调彳震才KU.9A*1.t.aiXMft力发育M1.冷面.秀如t打力.“HWA生王t.VMIqVW一w三nIft才MWJfiIWt.*1.tt

6、诺g力度Ir1.B冷端.或幺Hn.HW.HH1.tf4w-*f1.正畲XJttJtA鲁JUE10WMiS.VW.xnTYMKm*K!URM4*4Mj3讨论携帚3条和4条Y染色体的超数Y桀色体病例十分罕见，已报道的病例多为嵌合体，非嵌合体的病例极其少见。目前，包括嵌令体在内的48,XYYY核型报道仅有IO例，而非嵌台体49,XYYYY则更加罕见，1968年VandenBerghe等首次报道了1例4S.XO/49,XYYYY的嵌合体病例,19X1年SirBa等报道了第一例非嵌合体的49.XYYYY核型.截至目前,国内仅有I例45,X49,XYYYY嵌合体病例.非嵌合体49,XYYYY病例国内外报道

7、的仅有6例，其中5例为出生后的患者，1例为胎儿，本文报道的胎儿为全球第7例，也是国内曲次报道的作嵌合体49.XYYYY超数Y染色体胎儿。文献报遒的S例出生后49.XYYYY思者（5乃均有智力低下、谱吉障碍等不良表型.病例1、2,5、6为儿嵬.均表现智力发育迟缓：病例3为30岁成人,表现为空度智力障碍.根据这些病例可以得出49.XYYYY患者发生智力发可障碍风险较裔的结论，5个病例均有面部衣型和骨骷异常情况，但具体表型不尽和同：（1）面部表型.头顷畸形：病例2.5.6中均存在尖头雨形,病例I也有三角头暗形：颌骨：病例I中存在小下湫,病例3中存在下颔突出的衣型：外耳：病例I、2、3、5中均存在外耳

8、畸形，但这些畸形并不-,致，衲例I、3、5表现为低耳位，病例2、3为“招风耳”（2）骨胳异常。3个儿诚病例1,5、6均有运动发方迟媛,站立及行走较正常儿童晚的表现：行柱：病例1.2,3、5中都存在阳性行柱裂.病例1还伴有轻度徉柱例弯的症状：第5小指内弯的改型存在于病例I、3、6中：牙齿异常1病例I、3、4、6均存在牙齿向时，分别表现为：牙槽宽阔、部分缺牙、换牙晚、稿齿：肘关节和膝关节：病例I右手肘和膝关节活动受限，病例3肘都畸形H.活动受限，同时嵇例1、3也都存在晓尺什异常.综上，49.XYYYY患者出现面部和骨骼系统异常的风险较高,但病例之间的表型可能存在一定的个体差异.生殖系统方面，非嵌合

9、体49XYYYY患者外生殆器可能衣现正常，但成年后可能想严田的无精子症男性不育。病例1出生时外生殖器发育正常，在3岁时发现率丸发科不良：病例3是报道过的睢一的成年患者，外牛殖器外观正常,但生殖股发方不良.精液检查为无精症：病例5外生殖器发育正常.但存在左别鞘膜枳液.其余3个病例为胎儿和幼儿，未记录我生船系统情况,而嵌合体忠者的生殖系统表现则不同于非嵌合体1995年国内报道的I例14岁的嵌合体45,X49.XYYYY患者，患有男性生殖腺发向不全症，具体表现为外生殖器发行不全、隼丸不发方、尿道下裂以及泌尿系统的其他畸形，对于非嵌合体49.XYYYY患者的其他表型方面可能还有身材高大、冲动、暴力和攻

10、击倾向等表现，少量病例可能出现自闭症表现，病例I、2,5、6存在冲动,孱力或者攻击性行为,病例6世儿还同时有自闭症的临床没断。当然，冲动、M力或者攻击性行为也是自闭症患者的常见行为特征。但报遒的嵌合体45.X49.XYYYY成年患拧智力正常,也无自闭症和攻击忸向等异常行为表现,这可旎与俄合体中45.X细胭系占比较高（60%）有关.胎儿期的49.XYYYY患背衣型可能无超声可见的发育异常，柄例4是一个妊娠23周的胎儿,引产后尸检并未发现其他异常，但进一步检吏发现其患有肿版体发育不全,小脑体枳小且内部有一个大囊肿:超声检测发现其心室呈对称性增大.本文中我们检出的病例2次胎儿超出检查也并未观察到结构

11、异常，可能因为胎儿孕龄尚小，尚无明显结构畸形，对49,XYYYY的形成原因，目前还没有明确的解择。奴早在1986年SirVU1.等提出了将原有丝分裂的不分离以及减数分裂的不分国导致49,XYYYY的假设，目前.父亲减数第2次分裂的染色体不分离是已确定的造成丫染色体多体的一个原因,有统分裂的不分离也可能导致Y染色体的额外增多，在某些极端情况下可能是这两种黑囚共同作用V致丫染色体四体，血清学产前筛位技术对49,XYYYY胎儿的筛衣能力有限，但是陵在母血中胎儿游离DNA产前筛查技术的广泛应用，48.XYYY和49,XYYYY等罕见超数Y染色体胎儿的筛查和产前诊断会逐渐增多.本文通过对49.XYYYY

12、这种超数Y染色体的文献亚习.期待为产前诊断遗传咨询和临床决策提供参考.附参考资料:一例核型为49,XXXXY克氏综合征病例分析患儿，男，主因“窒总发苏后30min”咕入新生儿科。系第2胎笫2产，胎龄39周因母亲一疤痕子宫”剖宫产娩出出生体重2585g.位于第5百分位,为非匀称更小于胎的儿.生后哭声低，APgar评分Imin5分.5min8分，羊水涌，脐带胎盘未见异常，否认“宫内科迫”史。查体：T36.6C,P152次/min,RS4次min,头围33cm,身长46cm,皮肤苍白，哭声低,眼距不宽,鼻梁不低，口腔软鼻处缺如.下颌偏小.心前区可闻及山6级收缩期杂音.尿道下裂，阴茎短小，右例阴囊空虚

13、,未触及寒丸，左侧阴囊内可触及寒丸约0.8CmXo.7cm,四肌肌张力偏低，原始反射M弱，价柱四肢无畸形，患儿时外界反应迟钝。父母表型、智力正常，体健，非近亲姐配，其胞密4岁，体健，家族中无染色体疾病史。怀孕时父母年龄分别为31岁、27岁.母亲否认孕期放射性物质及毒物、药物接触史.住院期间才i例生丸渐降至阴囊.暴丸约0.8CmXO.5cm.超声心动图：室间隔缺报(肌部1.7mm),动脉导管未闭(3.2mm),卵圆孔未闭(2.4mm)。头陨B超:双侧空管膜下囊肿。头MjMRI:未见明M异常。杳ToRCHIgM均阴性。细脆遗传学检查：外用IfI1.经培养后进行案色体核型分析(400条.Gv&),所

14、有细胞均为49.XXXXY,为异常男性核型.珍断为克氏综合征.父母及胞姐染色体核型正常.讨论克氏媒合征足男性原发性性腺功能减退伴性染色体数目异常的疾病,发病率为0.1%左右.在男性新生儿中发病率为0.2%是导致性腺功能减退症和遗传性不育最常见的先天染色体疾病之一.第二性征发育不全为克氏综合征M具特征的临床衣现.目前认为此现象是由于克氏绘合征患者X染色体过多，削弱了Y或色体的作用，导致血浆早解降低，雄激素分泌不足所致，破垂要的治疗措施为补充率阴。克氏琮合征常伴有多种代谢异常.包括糠尿病、腑肪肝、高三眈甘油.高胆固醉、将低密度脂蛋白血症、岛尿酸血症以及腹型肥胖等，本病例无以上衣现，可能因为年号太小尚未出现。本病例漏诊率离，国外报道只有1Z8病例得到确诊。本柄例患儿住院期间未怀疑此病，住院2周出院,未行性激素检查,因患儿有聘裂、卜颌偏小、尿道下裂行染色体检查,出院后染色体报该病出院后该患儿未至我院规律门诊的访，3月龄时电话联系，家属诉患儿能抬头，反应尚可，但吸吮欠佳，体也、身长均落后于同龄儿。因此,对有外生殖器畸形而无特殊面容的高危儿，应引起广大临床医生的重视，高度警惕此病，及早做染色体方面的检查,以便早期诊断.高龄孕妇或患儿母亲再次妊娠需产前诊断监护.