持续性高危型人乳头瘤病毒感染的处理与高危型人乳头瘤病毒持续感染的转阴对策.docx

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1、持续性高危型人乳头痛病毒感染的处理德国科学家哈拉尔德楚尔豪森发现人乳头痛病毒（HPV）是子宫颈症的致病病毒。真实世界中HPV感染极为常见，80%以上的性活跃女性生中会感染1个或多个型别的而危型HPV,但大多数为一过性感染，约90%HPV感染可通过自体免疫力而臼然消除，并无致癌潜力。根据HPV感染与致疫性之间的关系，2012年国际癌症研究机构（IntCmatiOna1.AgencyforResearchonCancer.IARC）将其分为高危型、疑似高危型和低危型三大类别。大量的流行病学研究印证了豪森的理论，即持续性高危型HPV整染才是子宫预航发生的根本原因.美国阴道镜及子宫颈病理协会（AmCr

2、iCanSOCiCtVfOrCoPoWoPVHndCcrvica1.Patho1.ogy.ASCCP）指南详细阐述了子宫颈病变与子宫颈癌的筛查流程以及子宫颈病变的分层处理、随访监测等系列建议，遗憾的是指南并未对持续性高危型HPv感染做系统论述，乃至于持续性高危型HPV感染的定义、感染率、处理等少有提及，导致该类情况的临床处理中存在两种极端现缭，即过于恐惧下的治疗过度以及重视不到位卜的治疗不足。鉴于持续性高危型HPV感染的特殊临床意义，本文回顾既往已发表的相关文献,结合自身临床经验，就其定义、发生率、临床处理及预防等相关问题予以阐述。持续性高危型HPV感染：定义的分歧目前已知的HPV里别有200

3、余种，涉及生殖道感染相关者仅40余种。常见的高危型HpV有16、18,31、33、35、39、45、51、52、56、58、59共12个型别：疑似高危型HPV有26、53、66、67、68、70、73、82共8个型别。上述型别的HPV感染与子宫颈瘪及高级别外阴、阴道、子宫颈筑状上皮内病变相关。持续性HPV感染的定义在已报道文献中尚无统一意见。2013年Rositch等回顾86篇HPV感染的相关文献，总计涵盖IO万余名女性，结果提示73%的研究支持将持续性IIPV感染定义为至少2个时间节点检测到HPV阳性，而其他研究提出须至少3个时间点检测HPV阳性，但均未强调HPV的型别：41%研究认为HPV

4、阳性持续至少6-12个月可考虑为持续性HPV感染，相邻2次HpV检测的时间间隔中位数为6个月。纵观所有的研究，高危型HPv感染的中位持续时间为9.3个月，具体到型别上，HPV31的中位时间14.4个月,HPV33中位时间为12.5个月，HPV16中位时间为12.4个月,HPV18中位时间9.8个月。StCnSen等的观点则认为，持续性高危型HPV感染定义为2个时间节点检测到同型别高危型HPV阳性，时间间隔应12个月。鉴于缺乏持续性HPV感染的统一定义，毋痛置疑，子宫颈高级别鳞状上皮内病变（HS1.1.）治疗后持续性高危型HPV感染的定义亦无章可循。HOfrman等提出将子宫颈HSI1.治疗后持

5、续性HPV感染定义为治疗前、治疗时发现的HPV感染直到治疗后仍然存在，并据此分为3种类型：（I）持续性HPV感染：在连续2个时间点检测到任何型别HPV阳性（2）持续性高危型HPV感染：在连续2个时间点检测到高危型HPV阳性.（3）特定分型的持续性HPV感染：在连续2个时间点检测到同一型别HPV阳性。上述的2个时间点是指基线HPV检测与治疗后首次I访HpV检测的时间，因而仍然是一个模梭两可的“定义”。Gosvig等则招子宫颈HS1.1.治疗后持续性HPV感染定义为治疗前后均存在同一型别HPV阳性，更未提及时间节点。鉴于目前国际上对持续性高危型HPV感染的定义存有很大的主观性，当然临床决策会有不小

6、的分歧，因而本文仅就以英文关键词persis1.eni：Hr-HPvinfeCIiOn”和中文“持续性：高危HPV感染”为词条所涵盖的大宗文献，抽提其中颇具代表性的观点加以阐述，所述论点难免以偏概全，恳请商推。2持续性高危型HPV感染发生率Stensen等以2784名女性为研究目标人群，持续性而危型HPV感染率为31.4%.该研究提示2530岁女性感染率最,达34.1%；随着年龄增长，持续性高危型HPV感染率呈逐渐卜降态势，455O岁感染率降至19.6%,但年龄50岁女性感染率又有所回升,达到26.3%。Ebisch等随访18-29岁女性8年,高危型HPV感染率达38.6%(371/962),

7、2年持续性感染率为30.7%(114/371),这其中19.3%(22/114)的持续性1危型HPV感染者经进一步分潦检测，确珍为HSI1.oGosvig等对因HSI1.行子宫颈惟形切除术患者进行随访，以术后第46个月为第1次随访时间节点,结果发现持续性高危型HpV感染率为9.5%。Rosi1.Ch等系统性回顾25篇文献,HSI1.治疗后经过3年的随访，HPV阳性率为0-47%(四分位数间距OI5%).Hoffman等系统性综述了45篇文献，发现子富颈上皮内痛变(C1.N)治疗后HPV阳性率随着随访时间的延长而渐次降低,并且治疗措施与HPV持续感染有关，经子宫预冷刀锥形切除术和子宫颈环形电切除

8、术(1.EEP)治疗者，随访12个月内HPV的消除率明显优于冷冻治疗。此外,子宫颈病变治疗后的持续性HPV感染率亦随年龄、检测技术和方法、治疗后的检测最短间隔而不同。HPV检测之子子宫颈病变筛查：致中的“不致”毋痛置疑，持续性高危型HPv感染是子宫颈媪发生的根本原因，然而如何进行规的运用HPV的检测，国际上不同社团存有各自的主张，亦远未臻统一。ASCCP指南提出子宫颈细胞学单独用于2129岁女性子宫颈癌筛查，子宫颈细胞学与HPv检测可联合用于30岁及以上女性子宫颈癌筛查，对干细胞学阴性、HPV阳性患者可进行HPV16/18分型检测进行分潦管理“2015年美国妇科肿瘤协会(SocietyOfGy

9、ncco1.ogicOncoIogy.SGO)以及ASCCP等多个社团共同发布子宫颈粽筛查过渡期指南，提出高危型HPV初筛可以作为子宫颈编筛查的替代方案。与细胞学阴性相比，高危型HPV初筛阴性预判C1.N3及浸洵性子宫颈搞的准确性更高，2018年美国预防服务工作组(U.SPrvvcniivcScrviccsTaskForce,USPSTF)亦提出应用堆一高危型HPV筛查、高危型HPV联合细胞学筛查，二者都具有较高的C1.N3+检出率(I韩国妇产科协会(KoreanSocietyOfObstetricsandGyneco1.ogy.KSOG)和韩国妇科肿瘤学会(KoreanSocietyofGy

10、neco1.ogicOnco1.ogy,KSGO)联合发布声明支持高危型HPV初筛作为子宫颈癌的主要筛查手段，并一致推荐高危型HPV初筛适用于25岁及以上女性，每隔3年筛查1次。持续性i危型HPV感染的诊治措施I持续性i危型HPV感染初始处理流程1.1 HPV16/18阴性资料统计提示70%子宫颈癌系因持续性HPV16/18感染所致。25岁以上HPV16/18阳性的非妊娠女性,无论仃无细胞学结果以及细胞学结果如何均推荐转诊阴道镜检查。阴道镜检查醋酸试脸无格白上皮、无细胞化生或共他可见的异常表现，不推荐“随意性”的子宫颈活检：细胞学HSI1.或阴道镜印象为高级别病变，推荐诊断性切除或阴道镜卜多点

11、活检均可，子富颈活检无病变者12个月后史查HPV16/18有无转阴。12个月后重复检测HPV1.”18阳性者，严格遵循并重复上述流程，当再次子宫颈活检证实无子宫颈病变者6个月后再进行更隹。对于持续性HPVI6/I8感染患者，随访时间间隔定为6个月，是基于EbiSCh等的研究，该研究发现高危型HPV持续性感染1224个月较持续312个月#HSI1.发生率明显升高(195%vs.3.1%),持续性高危型HPv感染超过12个月，子宫颈HSI1.患病率明显升高，因而以6个月为节点似乎更为妥善和安全。1.2 非HPV16/18高危型HPV阳性2015年SGO子宫颈癌筛查过渡期指南提出，对JTI；16/1

12、8型的其他12种高危型HPV亚型阳性女性，应根据子宫颈细胞学结果进行分流：(I)子宫颈细胞学提示无明确诊断意义的不典型鳞状细胞(ASCUS)及以上病变，需转诊阴道镜。(2)子宫颈细胞学正常，12个月后再进行检测。12个月后经查结果如显示其他12种高危型HPv亚型阳性，按照前述流程予以分流：如阴道镜检查阳性或了宫颈细胞学正常，可6个月后fi访，时间间隔定为6个月亦是基丁Ebisch等的研究.此外，对于同一型别而危型HPV持续性感染应提高警惕，Casi1.c等发现间隔912个月连续2次检测高危型HPV阳性，结果为同一型别HPV者较不同型别阳性者子宫颈院及施前病变的发生率高(21.3%vs.17.0

13、%).Mma1.等纳入65()例高危型HPV阳性但阴道镜或(及)组织学提示无病变或仅为QN1的女性，经过平均2年的随访，有25.6%女性呈持续性高危型HPV感染，累计6.3%发展为CIN2或更高级病变。因此，对于持续性高危里HPv感染2年但细胞学正常的忠齐，推荐阴道镜检查，尤其需要重视同一型别高危型HPV感染患拧。1.3 下生殖道低级别鳞状上皮内病变近年来，国际外阴阴道疾病研究协会(Inicmaiiona1.SocietyforthcSt1.yofVu1.vovagina1.Diseases.ISVVD)和美国病理学家协会(Co1.1.egeofAmericanPatho1.ogists,CA

14、P)/ASCCP推荐使用二级分类法替代原来沿用的三级分类法，即下生殖道鳞状上皮内病变分为低级别鳞状上皮内病变(1.SI1.).HSI1.o下生殖道1.SI1.包括外阴上皮内瘤变1级(vu1.varintraepithe1.ia1.neop1.asiagradesI,V1.NI),阴道上皮内瘤变I级(Vagina1.intracpithc1.ia1.neop1.asiagradesI.VaIN1)和CIN1。外阴及阴道1.SI1.可仅随访观察，定期细胞学联合阴道镜检查。仅仅就子宫颈上皮内痛变而言，约50%的CINI可自然消退，10%进展为CIN3,只有不足2%的患者进展为浸润癌。持续性高危型HP

15、V感染、组织病理学C1.N1持续2年者，继续随访或积极治疗均可选择，但枳极治疗的前提需遵循以下原则：(1)满意的阴道镜检查，治疗方式可选择诊断性子宫颈推形切除术或消明术。(2)如阴道镜检查不充分，子宫颈管搔刮样本发现CIN2、C1.N3、CIN2/3或未能分级的CIN,或有既往子宫颈病变治疗史，推荐子宫颈锥形切除术。(3)阴道镜检直不充分的前提卜:不推荐子宫颈消触术，4)子宫颈C1.NI初始治疗，不推荐子宫切除术。子宫颈管搔刮样本为C1.N1者，处理原则等同于子宫颈CIN1.1.4 下生殖道高级别毓状上皮内病变外阴HSI1.包括V1.N2和V1.N3,是外阴疣状/基底细胞样鳞癌的寐前病变，常见

16、于年轻女性。首选的治疗手段是手术切除，病变距离切绥5mm以上，深度达到4mm.其他可选择的方法包括二氧化碳激光治疗，该项技术可以保持外阴完整外观，缺点是无法获得组织学依据，无法评估有无隐匿性浸涧灶：5%咪喳莫特可避免辙痕形成和性功能受损，适于小病灶患者。不论选择何种治疗方式以及切缘状态如何，外阴HS1.1.复发风险均高达30%40%,因此即使是经历治疗，也推荐至少23年内密切随访。阴道HS1.1.包括VaIN2和VaIN3,治疗方法应基于病灶数量和位置，浸涧癌的可疑程度，可依据现有的治疗手段、医师的技术和经效进行个体化选择，治疗手段包括激光消融、手术切除以及局部用药：局部用药包括味哇莫特、氟尿喀咤5-F-U)无论是激光消融,手术切除以及局部用药，单一治疗的更发率都很高，多需综合2种或2种以上治疗手段，治疗后推荐长期密切随访。子宫颈HSI1.包括C1.N2和。N3,25岁及以上非妊娠患者如阴