基于mRNA-LNP技术的(细胞)免疫治疗产品开发指南.docx

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1、CCSB38CS65.020.20团体标准T/FDSAXXXXX-XXXX基于mRNA-1.NP技术的（细胞）免疫治疗产品开发指南Guide1.inesforthedeve1.opmentofCe1.1.immunotherapyproductsbasedonmRNA-1.NPtechno1.ogy（征求意见稿）XXXX-XX-XX实施XXXX-XX-XX发布中国食品药品企业质量安全促进会发布目次前吉III引吉IV1范围12规范性引用文件13术语和定义24缩略语55mRNA-1.NP制备及质属控制65.1 模板质粒序列设计与合成65.2 模板质粒序列设计与合成质fit控制75.3 建立种子批系

2、统75.4 种子库检定相植定性研究85.5 模板质粒制备85.6 模板质粒质限控制85.7 质粒DNA线性化I1.5.8 线性化质粒DNA原液质优:控制115.9 nRNA合成125.10 mRNA合成质地控制145.11 mRNA纯化195.12 mRNA原液质J控制205.13 脂质纳米颗粒Mix配方与mRNA包封/装我及纯化245.14 纳米颗粒质肽控制265.15 mRNA-1.NP制剂处方以及工艺265.16 mRNA-1.NP成品质业控制286工程化免疫细胞制备及质量控制336.1 供者细胞的获取、收集与运输336.2 供者细胞收集质麻控制546.3 T/NK细胞分选与激活356.

3、4 mRNA-1.NP转染T/NK细胞及CAR-TZNK细胞犷增356.5 CR-TNK细胤半成品或中间细胞产物的侦t控制366.6 CAR-TZNK细胞收获与成品分装366.7 CAR-TZNK细胞成品质量控制与放行367功能验证407.1 动物实验407.2 临床研究/临床试蕤468初科管理488.1 试剂和生物活性分子488.2 耗材和包装材料499生产环境与设备499.1 厂址选择和总平面布置499.2 工艺设计509.3 清净区域环境参数509.4 生产操作环境洁净度级别509.5 建筑设计509.6 设备管理5010人员51!0.1人员要求5110.2 人员安全防护培训5110.3

4、 人员活动限制51附第A（资料性）RNaSC残留检测荧光探计测定法52发聚B（资料性）dsRNA残留检刈（EUSA法）54暴杀C（资料性）DNase残留检测荧光探针测定法57附录C（资料性）总蛋白含量（荧光法）检测59、第F（资料性）mRNA疫苗包封率检测61附显F（资料性）粒径、PD【及衣面电势（ZCIa电位）检测63时显G（资料性）活细胞密度和细胞活率测定法64，：泉H（资料性）PBMC表型分析测定法65时亲I（资料性支原体核酸犷墙测定法67参考文献68I1.本文件按照GBrrI.I-2O2O标准化工作导则第I部分：标准化文件的结构和起草规则的规定起草。请注意本文件中的某内容UJ能涉及专利

5、.本文件的发布机构不承接识别专利的责任.本文件Ih中国食品药品企业防技安全促进会提出并归1.I.本文件起草单位：本文件主要起笊人：I1.1.mRNA-1.NP（信使核楠核酸-Si质纳米颗粒）是一种纲合体，其中mRNA（信使核轴核酸）足一种指导人体细胞产生特定蛋白质的生物分子.而1.NP（脂质纳米颗粒）则是种基于脂质成分的纳米递送我体.mRNA-I.NP技术则是利用这种组合体进行药物递送或授苗接种的种技术.具体来说.1.NP作为递送软体，通过静电络台的方式与带负电荷的nRNA分子结合，形成植定的红合体，当mRNA-1.NP到达细胞原时，其与带负电荷的细胞膜触发腴融合,促进mRNA分子的递送进入细

6、胞内“进入细胞后.1.NP的双层结构在溶解体的酸性环境下遭受破坏,择放mRNAmRNA随后与核糖体结合，指导细胞产生特定的蛋白质，如抗体或共他治疗性蛋白.随着免疫细服治疗和暴因编辑等基础理论、技术手段和临床医疗探索研究的不断发展，有力推动了mRNA-1.NP技术在抗体以及细胞等免疫治疗领域的快逑应用，为一些人类尚未完全征服的疾病的治疗提供了新的解决思路与方法.mRNA新泡疫苗的成功上市，使得脂筋纳米独村（1.NP）已当之无愧地成为安全、有效递送mRNA进入犯细胞的首选我体.同时.国内外多款基于病毒教体技术的嵌合抗原受体CARI细呢治疗药物用于治疗血液蒯（白血病、淋巴施和多发性骨髓题显示出了良好

7、的结果。这新型药物的的成功开发与获批上市，展现了RNA疗法、CAR-T细胞疗法的巨大的潜力.嵌合抗像受体CAR-T细胞疗法在冷疗癌症、艾滋病严期机会性感染及免及笊建不良等方面取寿了定成效，但目而广泛使用的T细胞修饰法为病毒我体转冷，是将病毒整合到宿主细胤的范因虫中（具有持续时间长的特点.这种方法可能会导致关键荔因突变或激活原箱基因，从而桥致恶性肿病风险增加.mRNA技术作为一种在免疫细胞中产生瞬时基因表达的新兴策略.其中也包括了在CAR治疗领域的应用，不同于病毒找体，mRNA允许CAR在T细胞、NK细胞、巨噬细胞、树突状细胞和其它常见的免疫细胞中瞬时表达，无雷法因组整合便可实现CAR的翻译表达

8、，从而减轻与病毒载体相关的不利影响，与传统的病毒载体技术相比，mRNA-1.NP载体技术具有安全可弁、研发迭代快、生产成本低等优势.国家科技部、卫健委、发改委、药监局等9部门联合印发的广十四五医药工业发展规划3中，明确将“免疫细咆治疗等纳入规划内容，对于我国抢占新轮科技班翁和产业革命制高点，推动世界生物科技强国建设将发挥重要作用。为促进mRNA-1.NP技术在细胞治疗领域的应用与发展.时标国际生物医药产业前沿,根据mRNA-1.NP技术（含环状RNA）、工程化免及细胞技术等各研发阶段的工艺流程及相关质量控制策略及技术要点制定本文件.由于细咆治疗类产品技术发展迅速且产品差异性较大，本文件主要参考

9、国内外相关的典、药物研发指导原则、国际标法、文献和业界先进成熟的研发技术，井基于目前的认知，提出涉及利用mRNA-1.NP技术进行抗体和细胞免疫治疗产品的安全、有效、防址可控的开发全过程.本文件符随者技术的发展、认知的提升和经验的积累,逐步完善、细化与修订.本文件所述_艺、流程、顺盘控制等内容具有通用性，技术要求的适用性还应当采用具体问题具体分析的原则，根据不同的mRNA-1.NP制得工艺及研发路线选取相应的流程和补充相关的质愤控制指标.本文件H1.各起草单位根据自身技术优势及研发经脸,分别承担相应章书呐容的起草工作.在产品工艺开发及相关质求控制中所述的检测方法,以参考中国药典为主，美国药典、

10、欧洲药典为岫,并选取国内外业界使用较为成熟、广泛的检测方法，从而提福研发效率和适应各种工艺要求。为帮助研究机构更好地开展相关工作,本文件综合中国药典、美国药典、欧洲药典以及业界的经脸枳累形成检测参考限值体系.对于产品初期研究开发阶段的机构,可根据产品应用需求选用相应各国药典所述检测方法：对于药品双报或多报的企业，宜按相美药典要求建立符合注册国要求的检测方法将更为稳妥.基于mRNA-1.NP技术的（细胞）免疫治疗产品开发指南1范围本文件适用于基于mRNA-1.NP技术的（细胞）免搜治疗产品开发的全流程和相关质疑管理，包括mRNA1.NP制茶及质奴控制、工程化免疫细胞制备及质价控制、功能验证，以及

11、物料管理、生产环境、生产设备、人员管理等须迸结的蔚本要求和原则，后在帮助研究机构更好地利用mRNA-1.NP技术开发细胞免段治疗产品.本文件适用于科研机构、生产企业基于mRNA-1.NP技术开发CAR-T或CAR-NK细胞等免疫治疗产品的全过程。2规范性引用文件下列文件中的内容通过文中的规范性引用而构成对本文件必不可少的条款。其中，注11期的引用文件，仅该日期对应的版本适用于本文件：不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改单）适用于本文件.GB,T29022粒度分析动态光放射法GB.T42398细胞培养沽净空设计技术班范GB50457医药工业洁净厂房设计标准JGJ91科研建筑设计标准IS

12、O17867粒度分析-小角度X射线散射IPaniC1.Csizeana1.ysisSma1.1.ang1.eX-rayScaiiertiig（SAXS）中华人民共和国药典（简称中国药典）国家药包材标准免疫细胞治疗产品药学研究与评价技术指导原则试行）细胞治疗产品研究与评价技术指原则（试行）细胞制品研究与评价技术指&原则体外基因修饰系统药学研究与评价技术指导原则试行基因修饰细胞治疗产品非临床研究技术指导原则（试行）体细胞临床研究工作指引（试行药物非临床研究质俄管理规范脂质体药物非临床药代动力学研究指导俅则新药用辅料非临床安全性评价指导区则药物剌微性、过跛性和溶血性研究技术指导原则药品包装材料与药物

13、相容性试脸指存原则医疗卫生机构开展研究者发起的临床研咒管理办法药物临床试验质量管理规范中华人民共和国人类遗传资源管理条例化学药品与邦性体密封件相容性研究技术指导原则（试行）化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研咒技术指导原则（试行化学药品注射剂与药用破烟包袋容器相容性研究技术指导原则（试行）化学药品注射剂生产所用的装科组件系统相容性研究技术指前（试行国际人用药品注册技术协调会（ICH）E6（GdC1.inica1.Practice）来源于人或动物细胞系的生物技术产品的病毒安全性评价(Vira1.SafetyEva1.uationofBimcc1.ino1.ogyProductsDerivedfr

14、omCe1.1.IjncsofHumanorAnima1.Origin)美国药典的描助下，翻译成影肽流，进而形成蛋白质。mRNA在范因表达过程中起着承上启下的作用.它从DNA传递遗传信息，指导蛋白质的合成，从而控制生物体的生长,发行和功能。1.2自扩增核糠核酸(saRNSe1.f-amp1.ifyingRN自犷地RNA是一种能携以自身序列为模板,进行自我扩增的线性mRNAsaRNA主要衍生于甲病毒基因组,通过性换病毒结构蛋白的编码基因序列编码来构建.因此saRNA保持了源于RNA病毒段体的白夏初活性，在进入细胞内后可以像病毒一样,能膨利用宿主细咆进行自我制制，并指示细胞持续制造治疗性蛋白侦来发挥作用。1.3环状RNACcircRNA)circu1.arRNA类电道闭合的RNA分子，由mRN前体通过可变剪接产生，与传统的雄性RNA不同.CircRNA分子呈封闭环状结构,不受RNA外切帧影响,表达更稳定,不易降解.1.4体外转录Invitrotranscription主要是以质粒DNA为模板通过体外转录科到RNA,常用的是以线性化质粒DNA或KR扩增产物为模板利用RNA聚介院在体外转录合成.1.5P1.E(PcmiutcdIntron-Exon)系统一种